Es wird immer deutlicher, dass chronische Entzündungen das Krebsrisiko erhöhen und das Tumorwachstum und die Metastasierung fördern. Chronisch entzündliche Darmerkrankungen sind ein definierter Risikofaktor für eine Art von Dickdarmkrebs (CRC), der als Colitis-assoziierter Krebs (CAC) bekannt ist. Insbesondere Patienten mit langjähriger Colitis ulcerosa (UC) haben ein höheres Risiko, an CRC zu erkranken. Die Prävalenz beträgt innerhalb von 30 Jahren nach Ausbruch der UC bis zu 20 %. Entzündliche Darmerkrankungen sind durch eine anomale Produktion entzündungsfördernder Zytokine und eine massive Infiltration von Immunzellen gekennzeichnet, was die Entwicklung und das Fortschreiten von Krebs fördert.
Kürzlich veröffentlichten Forscher des First Affiliated Hospital der Ningbo University einen Artikel mit dem Titel „Die nukleare Translokation von Thioredoxin-1 fördert die Entwicklung von Dickdarmkrebs durch Modulation der IL-6/STAT3-Signalachse durch Interaktion mit STAT3“ in Theranostics. Modulation der IL-6/STAT3-Signalachse durch Interaktion mit STAT3“ in der Zeitschrift Theranostics, der neue Einblicke in den Mechanismus der durch IL-6- ausgelösten STAT3-Aktivierung bietet und die nukleare Translokation von Trx-1 als potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von CRC und CAC als potenzielles therapeutisches Ziel identifiziert.
Thioredoxin 1 (Trx-1) ist ein kleines Redoxprotein, das sich hauptsächlich im Zytoplasma befindet. Seine Expression ist bei mehreren Krebsarten, einschließlich Dickdarmkrebs (CRC), erhöht. Die Rolle der Trx-1-Translokation in den Zellkern bei Krebs ist jedoch unbekannt. In dieser Studie untersuchten wir die Rolle der Trx-1-Kerntranslokation bei der Entwicklung von Dickdarmkrebs.
Western Blot und Immunfluoreszenz wurden verwendet, um die Expression von Trx-1 und STAT3 zu erkennen. Co-Immunpräzipitation wurde verwendet, um die endogenen Interaktionen von Trx-1, STAT3 und nuklearem Mucin 1 in CRC-Zellen zu analysieren. Immunhistochemische Analyse der nukleären Färbung von Trx-1 und pSTAT3 in menschlichem kolorektalem Krebsgewebe. Ein AOM/DSS-induziertes Mausmodell für Colitis-assoziiertes Karzinom (CAC) wurde verwendet, um die Antitumorwirkung des Trx-1-Inhibitors PX-12 zu untersuchen. Knock-in-Mäuse mit Txn1-Mutation (KK81-82EE) wurden mithilfe der CRISPR/Cas9-Technologie erzeugt und CAC wurde in Knock-in- und Wildtyp-Mäusen induziert.
IL-6 induzierte die nukleäre Translokation von Trx-1, und die Hemmung dieser Translokation kehrte die durch IL-6- induzierte Metastasierung, Invasion und Metastasierung von Epithel- zu Mesenchymzellen um. Es wurde festgestellt, dass nukleäres Mucin 1 spezifisch die durch IL-6- induzierte Translokation des Trx-1-pSTAT3-Komplexes in den Zellkern vermittelt. Die nukleäre Trx-1-Expression war eng mit Lymphknotenmetastasen und Fernmetastasen bei menschlichem Dickdarmkrebs verbunden. Darüber hinaus korrelierte die nukleäre Färbung von Trx-1 signifikant und positiv mit der nukleären Färbung von pSTAT3 in menschlichem Dickdarmkrebsgewebe.
PX-12, ein Inhibitor von Trx-1, beeinträchtigte die STAT3-Aktivierung erheblich und hemmte die Entwicklung von AOM/dss-induziertem CAC bei Mäusen. Darüber hinaus wurde die AOM/dss-induzierte nukleäre Trx-1-Expression bei Txn1(KK81-82EE)-Mäusen unterdrückt, wodurch die STAT3-Aktivierung und das Fortschreiten des Krebses gehemmt wurden.
Trx-1-Inhibitor PX-12 hemmt das Fortschreiten der Colitis-assoziierten Tumorentstehung in einem Mausmodell des Colitis-assoziierten kolorektalen Karzinoms (CAC)
Bild von: https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/37771783/
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Ergebnisse dieser Studie darauf schließen, dass die nukleäre Translokation von Trx-1 eine Schlüsselrolle bei der Entwicklung von CRC durch Aktivierung des IL-6-STAT3-Signalwegs spielt. Insbesondere haben die Forscher gezeigt, dass diese Translokation für die durch IL-6-induzierte EMT und CRC-Metastasierung erforderlich ist. Darüber hinaus haben die Forscher festgestellt, dass Trx-1 und STAT3 einen funktionellen Komplex mit dem Kernfilamentprotein 1 bilden, das in den Zellkern transloziert und so das Fortschreiten von CRC fördert.
Somit stellt die Interaktion zwischen Trx-1 und STAT3 einen neuen Schlüsselmechanismus dar, der die IL-6-Signalisierung sowie die Entwicklung und Metastasierung von CRC kontrolliert. Die Ergebnisse dieser Studie liefern wichtige Erkenntnisse über den Mechanismus, durch den IL-6 die STAT3-Aktivierung auslöst, und identifizieren die nukleäre Translokation von Trx-1 als potenzielles therapeutisches Ziel für die Behandlung von CRC und CAC.
