In einer neuen Studie haben Forscher der University of Maryland School of Medicine und anderer Forschungseinrichtungen erstmals herausgefunden, dass ein hämoglobinähnliches Protein, das sogenannte Cytoglobin, eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Herzens spielt. Insbesondere beeinflusst es das korrekte Links-Rechts-Muster des Herzens und anderer asymmetrischer Organe. Diese Entdeckung könnte letztlich zur Entwicklung neuer therapeutischer Eingriffe führen, um die Prozesse zu verändern, die zu diesen Defekten führen. Die Ergebnisse wurden am 14. Dezember 2023 online in der Zeitschrift Nature Communications in einem Artikel mit dem Titel „Cytoglobin reguliert die NO-abhängige Zilienmotilität und Organlateralität während der Entwicklung“ veröffentlicht.
Diese Autoren verwendeten die CRISPR-Genbearbeitung, um das Cytoglobulin-Gen bei Zebrafischen auszuschalten. Ein Mangel an Cytoglobulin führt dazu, dass Embryonen spiegelbildliche Herzen entwickeln, bei denen das Links-Rechts-Muster des Herzens umgekehrt ist. Beim Menschen sind Cytoglobuline an der Produktion von Stickstoffmonoxid beteiligt, einer Verbindung, die hilft, den gesunden Blutfluss zu den Organen zu regulieren.
Dr. Mark T. Gladwin, Co-Autor der Studie und Dekan der medizinischen Fakultät der University of Maryland, untersucht seit über 20 Jahren die Auswirkungen von Stickoxid auf die Blutgefäße, unter anderem im Rahmen dieser neuen Studie.
„Seit der Entdeckung von Cytoglobulin vor zwei Jahrzehnten hat man festgestellt, dass es in praktisch allen menschlichen Geweben vorkommt, aber der Mechanismus, durch den dieses Protein funktioniert, war weitgehend unbekannt“, sagte Dr. Gladwin. „Wir wissen, dass Cytoglobulin eine Rolle bei der Regulierung und Aufrechterhaltung des Stickoxidspiegels spielen kann, aber unsere neuen Erkenntnisse legen nahe, dass es die Stickoxidproduktion positiv reguliert, um eine ordnungsgemäße Funktion der Zilien sicherzustellen, und dass sein Fehlen zu schwerwiegenden organbezogenen Anomalien führt.“
Für diese neue Studie schalteten die Autoren das Cytoglobin-Gen im Zebrafisch aus, was zu ihrer Überraschung zu großen Defekten in der Struktur und Lage der Organe im sich entwickelnden Embryo führte. So befindet sich das Herz beim Zebrafisch beispielsweise auf der rechten statt auf der linken Seite, und das Herz macht eine Schleife nach links statt nach rechts.
Dr. Paola Corti, Co-Autorin des Artikels und Assistenzprofessorin für Biochemie und Molekularbiologie an der University of Maryland School of Medicine, sagte: „Wir haben herausgefunden, dass Cytoglobuline eine entscheidende Rolle bei der Struktur und Funktion winziger haarähnlicher Strukturen, den sogenannten Zilien, spielen. Die Zilien bestimmen die Asymmetrie des Organs und die normale Entwicklung.“
Cygb2-Mutantenphänotypen weisen organspezifische Defekte auf. Bild aus Nature Communications, 2023, doi:10.1038/s41467-023-43544-0.
Dies ist das erste Mal, dass Cytoglobulin – oder irgendeine Art von Globulin wie Hämoglobin – an der Entwicklung des Fötus beteiligt ist und dass sein Fehlen mit Geburtsfehlern in Zusammenhang stehen kann. Es ist auch das erste Mal, dass Cytoglobulin an der Funktion der Zilien beteiligt ist. Die Entdeckung könnte die Tür zur Entwicklung von Medikamenten zur Behandlung seltener Geburtsfehler öffnen, die die Zilienbewegung beeinträchtigen.
„Ungefähr 1 von 10000 bis 1 von 30000 Menschen wird mit primärer Ziliendykinesie (PCD) geboren, einer seltenen Erkrankung der Zilien, die aufgrund von verdicktem Schleim, der die Atemwege verstopft, Atemprobleme verursachen kann“, sagte Dr. Corti. Das Kartagener-Syndrom, eine Form der PCD, ist dafür bekannt, Herzfehler bei Zebrafischen zu verursachen, bei denen das Herz abnorm nach rechts geneigt und gedreht ist. Es gibt keine Heilung für diese Krankheit, nur eine Operation zur Behebung von Herzfehlern und Behandlungen zur Kontrolle der Symptome.“
Während für etwa 70 Prozent der PCD-Fälle bestimmte Gene als Ursache bekannt sind, könnten Cytoglobuline in den 30 Prozent der Fälle, bei denen keine genetische Ursache bekannt ist, eine Schlüsselrolle spielen.
Dr. Elizabeth Rochon, Erstautorin der Studie und Assistenzprofessorin für Medizin an der University of Maryland School of Medicine, sagte: „Wir haben den Phänotyp entdeckt und ihn mit Zilien in Verbindung gebracht. In Gegenwart von Zytoglobulin konnten wir die Funktion des Proteins verfolgen und feststellen, wie es zu einer normalen Zilienfunktion und Organentwicklung führt. In Abwesenheit von Zytoglobulin konnten wir diese Defekte beobachten.“
