Mäuse erreichen ihren Lebensabend mit etwa zwei Jahren, was ungefähr dem Alter von 80 Jahren beim Menschen entspricht. Wenn Wissenschaftler den Mäusen bestimmte mutierte Gene einführen und sie altern lassen, werden die Mäuse vergesslich und reizbar und zeigen schließlich die gleichen Symptome der Alzheimer-Krankheit wie viele ältere Menschen.
Eine neue Studie legt nun nahe, dass mit zunehmender Verbreitung der Alzheimer-Krankheit bei Mäusen und Menschen die Immunzellen des Gehirns - Mikroglia - allmählich schrumpfen und dass eine mit der Alzheimer-Krankheit assoziierte Schlüsselgenvariante - APOE4 - - diese Veränderungen vermitteln könnte. Die Ergebnisse wurden in der Ausgabe von Immunity vom 9. Januar 2024 unter dem Titel „Eine erschöpfte Mikrogliapopulation sammelt sich in gealterten und vom APOE4-Genotyp betroffenen Alzheimer-Gehirnen an“ veröffentlicht.
Professor Sohail Tavazoie von der Rockefeller University, Co-Autor der Studie, sagte: „Die Immunzellen im Gehirn gealterter Mäuse und derjenigen, die die APOE4-Genvariante trugen, waren erschöpft, und wir fanden ein ähnliches Phänomen im menschlichen Datensatz.“ Diese Autoren bezeichnen die neuen erschöpften Immunzellen als terminal entzündliche Mikroglia (TIM). TIM haben die Fähigkeit verloren, Plaque effektiv aus dem Gehirn zu entfernen und können daher zur Alzheimer-Krankheit beitragen.
Die neue Studie zeigt auch, wie das Alzheimer-Medikament Aducanumab mit Immunzellen im Gehirn interagiert. Alon Millet, Co-Erstautor der Studie und Doktorand im Tavazoie-Labor, sagte: „Als Mäuse, die eine Variante des APOE4-Gens trugen, mit Aducanumab behandelt wurden, stellten wir fest, dass ihre TIMs einige Funktionen zurückerlangten.“
Alter und Entzündungen
Menschen tragen eine von drei APOE-Genvarianten: APOE2, APOE3 und APOE4. Frühere Forschungen im Tavazoie-Labor haben gezeigt, dass diese Varianten eine Schlüsselrolle dabei spielen, wie der Körper auf Krankheiten von Krebs bis hin zu COVID-19 reagiert, aber der Zusammenhang zwischen Alzheimer-Krankheit und APOE4 ist besonders deutlich: Träger von APOE4-Varianten machen etwa 20 Prozent der Bevölkerung aus und gelten als einer der stärksten genetischen Risiken für die Alzheimer-Krankheit. 20 % der Bevölkerung und gelten als einer der stärksten genetischen Risikofaktoren für die Alzheimer-Krankheit.
Tavazoie, Millet und Jose Ledo verbrachten vier Jahre damit, Alzheimer-Mausmodelle zu entwickeln, die menschliche APOE-Varianten exprimieren, und ließen sie dann altern, um besser zu verstehen, wie sich APOE4 auf ihr Gehirn auswirkt, wenn die Alzheimer-Krankheit auftritt", sagt Tavazoie. "Die systematische Züchtung dieser Mäuse ist eine große Aufgabe. Es ist ein laufendes Projekt, das durch die besondere Expertise von Ledo und Millet möglich gemacht wurde."
Anschließend erstellten die Autoren eine Einzelzellkarte der Immunzellen im Gehirn dieser Mäuse und identifizierten eine Mikrogliapopulation mit Anzeichen von Stress und Entzündungen, die noch nie zuvor beschrieben worden waren.
Die Gehirne von Mäusen, die die APOE4-Genvariante trugen, waren mit TIM überbesetzt, während Mäuse mit anderen APOE-Genvarianten relativ wenig TIM hatten. Als sie wussten, wonach sie suchen mussten, begannen die Autoren, TIM auch in menschlichem Gehirngewebe zu finden, das von Patienten gespendet wurde, die APOE4-Genvarianten trugen. Ihre Ergebnisse deuten darauf hin, dass APOE4 Immunzellen im Gehirn abbauen und dadurch das Risiko erhöhen kann, an Alzheimer zu erkranken.
Bild von Immunity, 2024, doi:10.1016/j.immuni.2023.12.001.
Die Autoren stellten außerdem fest, dass sich der Zustand von Mäusen verbesserte und die beeinträchtigte TIM wiederherstellte, wenn sie mit dem kürzlich zugelassenen Alzheimer-Medikament Adunumab behandelt wurden. Interessanterweise war die Wirkung des Medikaments bei Mäusen mit einer Variante des APOE4-Gens stärker ausgeprägt, sagte Millet und fügte hinzu, dass diese vorläufigen Ergebnisse zwar keine unmittelbare klinische Anwendbarkeit haben, „dies jedoch der erste Hinweis darauf sein könnte, dass Adunumab bei verschiedenen Genotypen unterschiedlich wirkt. Dies könnte der erste Hinweis darauf sein, dass Adunumab bei verschiedenen Genotypen unterschiedlich wirkt. Kliniker sollten dies untersuchen.“
Dem Immunsystem helfen, sich selbst zu helfen
Einige Wissenschaftler spekulieren, dass ein gesundes Immunsystem Plaque entfernt, bevor sie sich im Gehirn ansammeln, und dass Alzheimer auftritt, wenn das Immunsystem versagt und sich Plaque ansammelt. Dieser Theorie zufolge könnte die Wiederbelebung erschöpfter Mikroglia dem Gehirn den nötigen Schub geben, um sich selbst zu schützen. Wenn das zutrifft, wäre TIM ein vielversprechendes therapeutisches Ziel.
Millet sagt: „TIMs sind jahrelang dieser entzündlichen Umgebung ausgesetzt, bis sie nicht mehr damit zurechtkommen. Wenn wir sie wieder in einen gesunden Zustand versetzen können, ist das Immunsystem vielleicht in der Lage, die Alzheimer-Krankheit in Schach zu halten.“
In diesem Zusammenhang werden die Autoren nun die Signalmoleküle untersuchen, die zur Bildung von TIM führen, um Medikamente zu entwickeln, die diesen Prozess stören, die Mikroglia gesund halten und den kognitiven Abbau verlangsamen. Auf lange Sicht könnte dies zu einer neuartigen Therapie der Alzheimer-Krankheit führen.
Die Autoren werden auch untersuchen, ob TIM bei anderen Krankheiten vorkommt. Millet spekuliert, dass TIM zwar bisher unbemerkt geblieben ist, diese erschöpften Immunzellen aber auch mit anderen Gehirnerkrankungen in Verbindung stehen könnten, von Tumoren bis hin zur Parkinson-Krankheit. Entzündungen führen dazu, dass sich TIM ansammelt, sagt er, „was wir also sehen, ist möglicherweise nicht spezifisch für die Alzheimer-Krankheit. Die meisten Mikroglia könnten sich schließlich zu TIMs entwickeln, wenn wir ihnen genügend Zeit geben.“
