Sheng Medicine sagte am 10. November (heute) in seiner öffentlichen WeChat-Ankündigung (das Original unten), dass das Unternehmen in der Forschung den ursprünglichen neuen Klasse-1-Hemmer des embryonalen ektodermalen Entwicklungsproteins (EED) APG-5918 von der National Drug Administration (NMPA) erhalten hat. Drug Review Center (CDE) für klinische Studien, wird die Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren oder klinischen Phase-I-Studien zu hämatologischen Malignitäten durchführen.
Zuvor wurde die Forschungssorte in den Vereinigten Staaten zur Durchführung klinischer Studien für fortgeschrittene solide Tumore oder Bluttumor-Indikationen zugelassen, was eine weitere große Errungenschaft der „China-Us Double News“-Strategie des Unternehmens darstellt, die im Wesentlichen die synchrone Förderung realisiert von China und den Vereinigten Staaten. APG-5918 ist der erste original chinesische Forschungs-EED-Hemmer, der in die klinische Phase eingetreten ist.
Dies ist eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalations- und Dosiserweiterungsstudie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von oralem APG-5918 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder hämatologischen Malignomen. Professor Xu Ruihua, Präsident der Chinesischen Gesellschaft für klinische Onkologie und Direktor des Zentrums für Krebsprävention und -behandlung der Sun-Yat-sen-Universität, wird als Hauptprüfarzt (PI) der klinischen Studie fungieren.
EZH2 wird in einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten stark exprimiert und fördert die Krebsentwicklung und maligne Degeneration, und die gezielte Hemmung der Methyltransferase-Aktivität von EZH2 hat sich als erfolgreiche Krebsbehandlungsstrategie erwiesen. Nichtsdestotrotz können sekundäre Mutationen in EZH2 eine erworbene Arzneimittelresistenz verleihen, und seine Homologie, EZH1, hat auch Methyltransferase-Aktivität, die beide eine eingeschränkte EZH2-Inhibitoraktivität verursachen. Es wurde festgestellt, dass die Polyproteinogenität des PRC2-Komplexes und die EZH2-Aktivität stark von den gerüstbildenden und regulatorischen Wirkungen des EED abhängen. Verbindungen, die die PRC2-Untereinheit EED hemmen, stören die Protein-Protein-Wechselwirkung (PPI) von EED-EZH2, beeinträchtigen in der Folge die PRC2-Funktion, was zu einem Verlust der durch H3K27me3 stimulierten PRC2-Aktivität führt und die Trimethylierung [1] von H3K27 verhindert. Daher hat das Targeting von EED-Proteinen als alternative Inaktivierungsstrategie zur Hemmung von PRC2 große Aufmerksamkeit erlangt.
APG-5918 ist ein neuer niedermolekularer Inhibitor des EED-Proteins, der aktiv und hochselektiv ist. Es hat eine hohe Bindungsaffinität. Durch die Regulierung der Epigenetik von Tumorgewebe und der Tumormikroumgebung hat es breite klinische Anwendungsperspektiven bei Bluttumoren, soliden Tumoren und anderen Indikationen. APG-5918 kann selektiv an die H3K27me3-Domäne auf dem EED-Protein binden, was zu einer Konformationsänderung in der H3K27me3-Bindungstasche von EED führt und die Wechselwirkung von EED mit der Histon-Methyltransferase EZH2 verhindert. Vorläufige Daten zeigen die Antitumor-Viabilität von APG-5918 in vitro Antitumor-Zellproliferationsfähigkeit in mehreren Tumorzelllinien und in PDX/CDX-Modellen des EZH2--mutierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms, INI{{13} }negatives malignes Rhabdomyom, BAP1--mutiertes Mesotheliom und Prostatakrebs.
Professor Xu Ruihua, Direktor und Dekan des Cancer Prevention and Control Center der Sun Yat-sen University, sagte:
Das Targeting von PRC2-Komplexproteinen, insbesondere EED, kann bei Tumoren mit bestimmten genetischen Merkmalen wirksam sein. Der EED-Inhibitor APG-5918 zeigte sowohl in In-vitro- als auch in In-vivo-Tests mit Tieren deutliche Zielbindungseffekte und eine Ziel-bezogene Antitumoraktivität. Weitere klinische Studien sind lohnenswert, um die Wirksamkeit zu untersuchen. Das Targeting von PRC2-Komplexproteinen, insbesondere EED, kann bei Tumoren mit bestimmten genetischen Merkmalen wirksam sein. Der EED-Inhibitor APG-5918 zeigte sowohl in In-vitro- als auch in Tier-In-vivo-Assays deutliche Target-Bindungseffekte und Target-bezogene Antitumoraktivität. Weitere klinische Studien sind lohnenswert, um die Wirksamkeit zu untersuchen.
Dr. Zhai Yifan, Chief Medical Officer von Yasheng Pharmaceutical, sagte:
Dies ist ein weiterer wichtiger Fortschritt nach der Zulassung von APG-5918-Tumorindikationen in den Vereinigten Staaten und spiegelt auch Asashengs Festhalten an der chinesisch-amerikanischen Strategie und globalen Innovationskraft wider. Wir freuen uns auf die Zusammenarbeit mit Präsident Xu, um die klinische Entwicklung von APG-5918 aktiv voranzutreiben und so bald wie möglich mehr Patienten davon zu profitieren.
