Aus gesundheitlicher Sicht ist es offensichtlich, dass Störungen des zirkadianen Rhythmus ungünstig sind und daher für viele Krankheiten eine Chance darstellen können, davon zu profitieren. So ist beispielsweise die Häufigkeit und Zahl der Todesfälle bei Leberzellkarzinomen (HCC) in unserem Land extrem hoch. Wissenschaftler glauben, dass der zirkadiane Rhythmus eine der Hauptursachen für die nichtalkoholische Fettlebererkrankung (NAFLD) ist, die mit HCC in Zusammenhang steht.
Kürzlich veröffentlichte die Gruppe von Fu Loning an der Baylor University School of Medicine die neuesten Forschungsergebnisse in der renommierten Fachzeitschrift Journal of Hepatology und fand direkte Beweise dafür, dass eine Störung des zirkadianen Rhythmus die Entwicklung von NAFLD-assoziiertem HCC beschleunigt: Experimente, die an einem humanisierten Mauslebermodell durchgeführt wurden, zeigten, dass eine Störung des zirkadianen Rhythmus die Entwicklung von NAFLD-assoziiertem HCC direkt induzieren kann und dass die Entwicklung von NAFLD-assoziiertem HCC durch eine Störung des zirkadianen Rhythmus beschleunigt werden kann. NAFLD-assoziiertes HCC und beschleunigt die Fernmetastasierung von HCC durch eine Neuprogrammierung des Transkriptoms!
Die Studie zeigt, dass unabhängig von der Ernährungsweise der Mäuse eine Störung des zirkadianen Rhythmus ein Komplize bei der Entstehung von NAFLD-assoziiertem HCC sein kann. Die molekularen Wege und pathologischen Merkmale der durch eine Störung des zirkadianen Rhythmus induzierten Leberzellen von Mäusen sind denen menschlicher HCC-Patienten sehr ähnlich. Eine schrittweise Normalisierung des zirkadianen Rhythmus kann daher die Häufigkeit und Fernmetastasierung von HCC verringern. Daher müssen wir auch im Kampf gegen Leberkrebs bei der biologischen Uhr ansetzen.
Eine Tabelle, die den Kern des Papiers zusammenfasst
Angesichts der weltweiten Fettleibigkeitswelle entwickelt sich NAFLD zum wichtigsten ursächlichen Faktor für Leberkrebs. Einige Studien gehen davon aus, dass NAFLD, die „neue Generation des Teufels“, bis 2030 den Platz der Hepatitis B-/Hepatitis C-Viren einnehmen wird. Die Pathogenese und Krankheitsmerkmale des NAFLD-assoziierten HCC unterscheiden sich kaum von denen des Hepatitis-Virus-assoziierten HCC.
Zahlreiche Studien haben bereits gezeigt, dass Störungen des zirkadianen Rhythmus, die sich auf den Fettstoffwechsel, den Glukosestoffwechsel und die Darmflora auswirken, zu NAFLD-bedingtem HCC beitragen können. Das Ausmaß der Auswirkung auf den Menschen lässt sich jedoch nur anhand von Experimenten an Mäusen abschätzen. Schließlich sind die biologischen Uhren von Mensch und Maus sehr unterschiedlich.
In der aktuellen Studie verwendeten Forscher der Baylor University School of Medicine das neue humanisierte Lebermausmodell, um die Auswirkungen zirkadianer Störungen genauer zu beurteilen. Die Experimente zeigten, dass Mäuse, die einer „8-stündigen Nachtschicht“ ausgesetzt waren (erreicht durch die Regulierung der Lichtzufuhr), eine deutlich kürzere Lebensdauer, deutliche Anzeichen von Leberzirrhose und Gelbsucht sowie eine signifikante Entwicklung von HCC und Fernmetastasen hatten als Mäuse, die einem stabilen Hell-Dunkel-Zyklus ausgesetzt waren.
Eine Störung des zirkadianen Rhythmus reicht aus, um allein die Entwicklung eines HCC auszulösen
Eine Analyse der Serummarker bei Mäusen ergab, dass Mäuse mit zirkadianen Rhythmusstörungen eine Hyperglykämie und Hyperinsulinämie entwickelten, bevor der Nachweis von HCC bestätigt wurde. Zudem waren die Werte von Markern wie TNF und IL-6, die mit Leberschäden, Entzündungen und Leberfibrose in Zusammenhang stehen, deutlich erhöht, was auch mit den Manifestationen bei menschlichen Patienten mit Leberzirrhose oder NAFLD übereinstimmte.
Bei weiteren Dissektionen von Mäuselebern wurden ebenfalls pathologische Veränderungen beobachtet, die denen des NAFLD-assoziierten HCC beim Menschen ähnelten. Zusammenfassend konnten Experimente an Mausmodellen humanisierter Leber bestätigen, dass eine Störung des zirkadianen Rhythmus ausreicht, um allein NAFLD-assoziiertes HCC hervorzurufen.
Die RNA-Sequenzierung von krebsartigen Hepatozyten hat gezeigt, dass Störungen des zirkadianen Rhythmus erhebliche Auswirkungen auf die Genexpression in sowohl parenchymalen als auch nicht-parenchymalen Zellen haben, wobei das gesamte Spektrum der Dysregulation auf der Ebene des Transkriptoms im Mittelpunkt steht: Der Stoffwechsel von Glukose, Gallensäuren, Cholesterin und anderen Substanzen in Hepatozyten sowie Entzündungsreaktionen sind nicht immun gegen Störungen des zirkadianen Rhythmus und erst recht nicht gegen den epithelial-mesenchymalen Übergang (EMT), die metabolische Neuprogrammierung. Noch wichtiger ist, dass Prozesse wie der epithelial-mesenchymale Übergang (EMT), die metabolische Neuprogrammierung, die Dysregulation von Immun-Checkpoints und die P53-Signalgebung direkt mit der zellulären Karzinogenese verknüpft sind.
Man kann sagen, dass die Störung des zirkadianen Rhythmus bei Mäusen die typischen pathogenen Mechanismen des menschlichen NAFLD-assoziierten HCC vollständig reproduziert und die transkriptomischen Manifestationen von Maushepatozyten und Tumoren nahezu identisch mit den Sequenzierungsergebnissen menschlicher Patienten sind, was den Wert der Erkenntnisse bestätigt und die Fortsetzung eingehender Studien an humanisierten Mausmodellen unterstützt, um die onkogenen Mechanismen der Störung des zirkadianen Rhythmus sowie anderer HCC-Promotoren und anderer onkogener Mechanismen von HCC aufzuklären.
Chronische Störung des zirkadianen Rhythmus aktiviert verschiedene Signaturwege bei NAFLD-assoziiertem HCC
Da zirkadiane Störungen zudem zu Veränderungen auf verschiedenen Stoffwechselebenen führen, kann die Messung der Konzentration bestimmter Metabolite eine relativ nichtinvasive Methode zur Verfolgung des Krebsverlaufs sein. Forscher haben zu diesem Zweck spezielle Analysen durchgeführt, die bestätigten, dass verschiedene Gallensäuren während der Entwicklung von NAFLD zu HCC durchgängig erhöht sind und als Prognosemarker für die Patienten dienen können.
Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Rolle von Störungen des zirkadianen Rhythmus bei der Förderung der Entwicklung von HCC klar ist. Da es derzeit keine spezifischen Medikamente zur Behandlung von NAFLD gibt, die erfolgreich zur Vermarktung zugelassen wurden, ist es immer noch relativ schwierig, sich auf eine Behandlung zu verlassen, die NAFLD blockiert und dann den Krebsprozess unterbricht. Wir sollten immer noch gut schlafen, den Mund halten und einen Schritt nach vorne machen, versuchen, Fettleber und Störungen des zirkadianen Rhythmus zu vermeiden, damit sie nicht in die unlösbare Phase geraten. Der einzige Weg, dies zu tun, besteht darin, Fettleber und Störungen des zirkadianen Rhythmus zu vermeiden.
