In den letzten Jahren hat die Einführung des MAH-Systems in China auch die Innovation neuer Arzneimittel direkt gefördert. Chinas biopharmazeutische Innovation ist in vollem Gange, und fast 3000 Biotech-Unternehmen bewegen sich mit der kontinuierlichen Förderung von F & E-Projekten allmählich auf dem Weg zu "B-Zertifikatsinhabern". Von Mah in Auftrag gegebenes CDMO (R & D plus Produktion) ist zu einem unwiderstehlichen Trend geworden. Die vom MAH in Auftrag gegebene Produktion wird wahrscheinlich der „nächste Absatzmarkt“ für die rasante Entwicklung der chinesischen Pharmaindustrie!
Hier einige wichtige Links im Kooperationsprozess zwischen MAH und cdmo:
01 Sicherheitsaudit
Cdmo wird als „Contract R & D and Production Organization“ bezeichnet und ist auch ein von Arzneimitteln in Auftrag gegebenes F & E- und Produktionsunternehmen. Ob es sich um ein F & E-Labor, eine Produktionsanlage oder eine Produktionswerkstatt handelt, "Sicherheit geht vor", und Sicherheit ist die Lebensader eines Unternehmens. Mah sollte Sicherheit bei der Prüfung von cdmo-Unternehmen immer an erste Stelle setzen. Wenn der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen prüft, dass es potenzielle Sicherheitsrisiken im F&E-Labor von cdmo gibt, wird er auch vorschlagen, dies beheben zu lassen. Denn ohne Sicherheit gibt es keine Grundlage für die Betrauung. Sobald die F&E-Daten aufgrund von Sicherheitsfaktoren wie Feuer verloren gehen, werden auch die anvertrauten F&E-Projekte und die enormen Investitionen "weggespült"; Wenn die Produktionsstätten und Werkstätten von cdmo-Unternehmen auch große versteckte Gefahren für Sicherheit, Umweltschutz und Arbeitsschutz (EHS) aufweisen, können sie von den zuständigen nationalen Stellen bestraft werden, was zur Schließung oder sogar zum Bankrott führen kann. MAH wird auch nicht in der Lage sein, stabile Lieferungen bereitzustellen, und das Unternehmen wird mehr verlieren als gewinnen.
02 Qualitätsaudit
Das Qualitätsaudit ist ein wichtiger Schritt, um festzustellen, ob MAH und cdmo zusammenarbeiten. Mah und cdmo haben drei Fähigkeitszustände. Erstens sind MAH und cdmo stark. Die Systeme beider Seiten sind solide, und die Kombination von stark und stark ist die beste Garantie für die Qualität von Arzneimitteln; Zweitens ist MAH stark und cdmo ist schwach. Beispielsweise beauftragen einige große Unternehmen mit einer Zertifikatsskala cro-F&E-Institutionen mit der Entwicklung neuer Produkte; Drittens sind MAH und cdmo schwach, sodass die Qualität der in Auftrag gegebenen Produkte besorgniserregend ist. Das Niveau der Qualitätsprüfung spiegelt auch vollständig wider, ob der MAH das Niveau von cdmo überwachen kann.
Die erste Art von MAH ist stark und cdmo ist stark. Beide Parteien können viel zu tun haben und voneinander lernen, aber letztendlich ist es Sache des MAH, Entscheidungen zu treffen. Schließlich ist der MAH der Erstverantwortliche für Produktunfälle; Zweitens ist MAH stark und cdmo ist schwach. MAH kann Probleme durch Audit vollständig finden, entweder nicht dieses cdmo, oder ihm helfen, sein Niveau zu verbessern, um eine kontrollierbare anvertraute Produktqualität zu erreichen; Die dritte Art von MAH-Schwäche und cdmo-Schwäche kann kompetente Dritte einladen, das Überwachungsniveau des MAH und das Umsetzungsniveau des anvertrauten cdmo-Qualitätssystems zu verbessern.
Im September 2021 hat die FDA wegen der nachteiligen Überwachung von cdmo auch ein Warnschreiben an ein lokales Unternehmen herausgegeben. Mitte April inspizierte die FDA das Kreislabor und stellte fest, dass es an angemessener Überwachung und Verfahren mangelte, um das cdmo für die Herstellung, Verpackung und den Vertrieb von Arzneimitteln zu verwalten. Das cdmo versäumte es, die Chargenproduktionsaufzeichnungen für die Freigabe jeder Charge fertiger Produkte wie erforderlich zu überprüfen, und änderte auch die Etiketten von Arzneimitteln, die aufgrund der Bearbeitung von Verbraucherbeschwerden zurückgerufen wurden. Der Warnbrief der FDA erinnerte das Kreislabor an die „unzureichende Überwachung“ von cdmo, sie sollten „letztendlich für die von ihnen durchgeführten cGMP-Aktivitäten verantwortlich sein“.
03 F & E-Fähigkeit und Kapazitätsanpassung
Wenn MAH mit einem cdmo zusammenarbeitet, ist es oft so, dass dieser cdmo über starke F&E-Fähigkeiten verfügt, um solche Produkte zu entwickeln, und Vorteile gegenüber anderen hat. Zum Beispiel kauft der MAH direkt die Produkte der in Entwicklung befindlichen cdmo-Pipeline, oder cdmo spezialisiert sich auf ein hochmodernes Ziel, oder entwickelt eine bestimmte Art von Medikamenten zur Krankheitsbehandlung, die sich an die MAH-Verkaufspipeline anpassen, oder innovative Medikamente, Me-too-Medikamente, Generika und andere Kategorien sowie cdmo in Mikrosphären, Liposomen, Nanokristallen. Kurz gesagt, die F&E-Fähigkeit und Stärke von cdmo bestimmen auch die Tiefe und Dauer der Zusammenarbeit zwischen MAH und cdmo. „Ohne Diamant wage ich es nicht, die Forschung und Entwicklung von Porzellan zu betreiben.“
Ein weiterer Grund, warum MAH und cdmo kooperieren können, ist die vollständige Abstimmung von Produktkapazität und Kostenvorteil. Cdmo muss für die Herstellung dieses Produkts über eine Produktionswerkstatt (Produktionslinie) verfügen. Nach Auswertung kann es inline produziert werden. Handelt es sich um einen Wirkstoff mit höherem OEB-Level, ist es möglich, dass cdmo einen passenden Isolator hat. Wenn das Präparat nicht inline sein kann, wie z. B. eine sterile Injektions- oder Gefriertrocknungsnadel, ob es evaluiert werden kann, einen Einweg-Lösungsvorbereitungsbeutel, zwei Sätze von Unterverpackungsgeräten usw. zu verwenden. Wenn die Ausgabe besonders groß ist oder die Sorten sind zukünftig intensiv eingekauft werden, muss auch evaluiert werden, ob cdmo genügend Kapazität für MAH hat. Aus Sicht der Versicherungsversorgung sollten MAH und cdmo bei der Unterzeichnung der F&E-Kooperationsvereinbarung in der Vereinbarung angeben, wie cdmo die kommerzielle Kapazität in Zukunft garantiert, z. B. wie viel Kapazität es freizugeben verspricht oder wie viele Produktionslinien Es wird so gebaut, dass es die zukünftigen Volumenanforderungen von MAH-Produkten erfüllt. In Zeiten, in denen China von nationalen Krankenkassen bezahlt wird, ist natürlich auch die Erzielung kostengünstiger Preise ein häufiges Problem, mit dem sich MAH und cdmo auseinandersetzen müssen. Nur wenn man die Charge erweitert und jeden Cent der Kosten einspart, kann man sich am Markt behaupten, um den größten Wettbewerbsvorteil zu erzielen, und auch überleben und bis zum Ende lachen.
01 Betrauungsvertrag
Forschungsvertrag: Wenn MAH am Anfang mit cdmo kooperiert, geht es oft um die Entwicklung neuer Produkte, daher ist der Abschluss eines Auftragsforschungsvertrags der erste Schritt. Mah ist nur dann am kritischsten, wenn es cdmo vollständig prüft. Mah Audit kann entweder ein Audit-Team haben, das mit F & E-Qualität und Produktionsqualität vertraut ist, oder einen Dritten zum Audit einladen. Das F&E-Qualitätssystem und die Datenintegrität des cdmo F&E-Labors sind die beiden Aspekte, auf die sich das Audit am meisten konzentriert. Die Qualität von F & E-Produkten sollte den relevanten Anforderungen von ichq10 entsprechen, von der Arzneimittelentwicklung, dem Technologietransfer, der kommerziellen Produktion, der Delistierung von Produkten, der klinischen Einhaltung der GCP und dem Arzneimittelmanagement für klinische Studien, gefolgt von GMP. Qualitätsmanagementelemente (PQS) umfassen Prozessleistungs- und Produktqualitätsüberwachungssystem, Korrektur- und Präventionssystem, Änderungsmanagementsystem, Managementbewertung, und Qualitätsverstärker sind Qualitätsrisikomanagement und Wissensmanagement. Die Forschungsvereinbarung beinhaltet im Wesentlichen den Umfang der Auftragsforschung, die Rechte und Pflichten beider Parteien, Meilensteine des Forschungsfortschritts, Abnahmekriterien und die entsprechenden gezahlten F&E-Ausgaben. F&E-Fortschritt und Qualität sind kein Widerspruch und sollten sich ergänzen. Fortschritt ohne Qualität führt zur Ablehnung des Projekts durch das Land, und Erfolg und Verlust werden zusammenbrechen.
Produktionsvereinbarung: Wenn die neue Produktentwicklung die Prozessvalidierungscharge erreicht, hat die Zusammenarbeit zwischen MAH und cdmo die Kommerzialisierungsphase erreicht. Die Auftragsproduktionsvereinbarung umfasst hauptsächlich den Namen und die Spezifikation des Auftragsprodukts, die Rechte und Pflichten beider Parteien, den Stückpreis der Auftragsverarbeitung usw. Die wichtigste Überlegung ist, ob die Kapazität von cdmo das erwartete jährliche Wachstum von MAH erfüllen kann Produkte, nachdem sie für die Auflistung zugelassen wurden. Beide Parteien müssen diesbezüglich eine intensive Diskussion führen. Cdmo wird auch eigene Ideen haben, die MAH einen grundlegenden Jahresausstoß sichern. Der Stückpreis der anvertrauten Verarbeitung muss an die jährliche Produktion gebunden sein, z. B. Injektionsprodukte, die Produktionscharge von 100000 und 10000 wird die Kosten nicht wesentlich erhöhen. Beide Parteien werden ein akzeptables Gleichgewicht zwischen Produktionskapazität und Stückpreis finden. Neben der Prozessvalidierungscharge umfasst die Produktionsvereinbarung auch vorläufige Pilottests, technische Chargen usw., und es wird eine dynamische Chargenproduktion geben, um die Registrierung und Überprüfung des Produktionsstandorts zu erfüllen. Zu diesem Zeitpunkt sollten beide Parteien überlegen, ob sie mit der GMP-Compliance-Inspektion „beide in einem kombinieren“ wollen. Denn nach den bestehenden Vorschriften darf das dynamische Prüflos nach Risikoprüfung verkauft werden.
Qualitätsvereinbarung: Unabhängig davon, ob es sich um Auftragsforschung und -entwicklung oder um Auftragsfertigung handelt, wird die entsprechende Qualitätsvereinbarung unterzeichnet. Die Vereinbarung verfügt über eine Versionsnummernverwaltung und kann bei Bedarf überarbeitet und aktualisiert werden. Die Qualitätsvereinbarung wird während der Inspektion der Produktionslizenz B und C, der Arzneimittelzulassungs- und Entwicklungsstätte, der Zulassungs- und Produktionsstätte und der GMP-Compliance-Inspektion benötigt. Achten Sie nur darauf, dass Sie nicht zwei Versionen der Vereinbarung gleichzeitig haben, sondern nur die aktuell gültige Version bereitgestellt werden kann. Die Qualitätsvereinbarung kann unter Bezugnahme auf die von der State Food and Drug Administration im September 2020 organisierten Richtlinien für Qualitätsvereinbarungen für die Auftragsproduktion von Arzneimitteln (Version 2020) entworfen und überarbeitet werden, die verwendet werden, um MAH und cdmo bei der Erfüllung ihrer zu leiten und zu überwachen Verpflichtungen zur Arzneimittelqualitätssicherung. Die Qualitätsvereinbarung legt die verschiedenen Qualitätsverantwortungen des Halters und des Treuhänders im Detail fest. Der MAH überträgt die Pflichten und Verantwortlichkeiten, die nur von MAH wahrgenommen werden können, nicht auf cdmo durch die Qualitätsvereinbarung. Cdmo darf die Produktion nicht erneut beauftragen, kann jedoch die Inspektion erneut beauftragen, wenn keine Bedingungen vorliegen. Schwerpunkt der Qualitätsvereinbarung: cdmo-Änderungen, Abweichungen, wie oos/oot verwaltet wird und wer die endgültige Entscheidung trifft; Ob die anvertraute Inspektion des fertigen Produkts (Zubereitung) dem Produktionsunternehmen anvertraut wird, muss über alle Inspektionsbedingungen verfügen; ob der MAH bei der Inbetriebnahme der Produktion Personal zur Überwachung ins Werk entsenden muss; Ob die Prozesse zur Freigabe ab Werk und zur Marktfreigabe von Produkten konform und reibungslos verlaufen.
02 Dokumentenverwaltung
Mah ist eine Produktionslizenz a oder B, und das Qualitätsmanagementsystem des Inhabers sollte eingerichtet werden. Zunächst sollte das Managementdokumentensystem des Unternehmens eingerichtet werden. Das Zertifikatsunternehmen ist ein Arzneimittelhersteller, und das wichtigste ist das GMP-System. Es legt eine Dokumentenstruktur fest, die den sechs Systemen der FDA für Produktion, Qualitätssicherung, Qualitätskontrolle, Materiallagerung, Einrichtungen und Ausrüstung sowie Verpackungsetiketten ähnelt. Darüber hinaus hat auch der vom Inhaber mit der geschäftlichen Kommunikation und Aufsicht betraute Treuhänder entsprechende Unterlagen beizufügen; Das Zertifikat B hat jedoch keine Herstellungsbedingungen für Arzneimittel und muss grundsätzlich nicht die GMP-Dokumente des Herstellers erstellen, aber die entsprechenden Zertifikat B-Qualitätsmanagementdokumente müssen Artikel für Artikel mit Bezug auf die Inspektionsstellen für Arzneimittelzulassungsinhaber erstellt werden ( Exposition Entwurf); Wenn das B-Zertifikat von der F&E-Einrichtung gehalten wird, muss das B-Zertifikat auch über ein eigenes F&E-Qualitätsmanagementsystem verfügen.
Cdmo umfasst anvertraute F&E und anvertraute Produktion. Die anvertraute Produktion entspricht der Produktionslizenz C (anvertraute Produktion), und die anvertraute F&E entspricht dem Cro-Geschäft. Die Erforschung und Entwicklung innovativer Arzneimittel erfordert in der Regel Grundlagenforschung, Arzneimittelbildungsforschung, Rohstoffe oder Vorratslösungen. Nach der Herstellung der Präparate sind die pharmazeutische CMC-Forschung, die pharmakologische Toxikologieforschung, die klinische Forschung und die Genehmigung für die Vermarktung erforderlich. In jeder Phase müssen entsprechende Qualitätsmanagementdokumente entsprechend dem Forschungsumfang erstellt werden, wie z. B. GLP-System für Tierversuche, GCP-System für klinische Studien und GMP-System von der Prozessvalidierung bis zur kommerziellen Produktion. Mah muss für das gesamte Lebenszyklusmanagement von Arzneimitteln, das klinische und kommerzielle Marketing von Arzneimitteln und die Einrichtung von klinischer Pharmakovigilanz GVP und GVP für die Behandlung von Nebenwirkungen und Beschwerden nach der Markteinführung verantwortlich sein.
Das Folgende ist eine Liste von Dokumenten zur Forschung und Entwicklung des pharmazeutischen Qualitätssystems und des GMP-Dokumentensystems
F&E-Pharmazeutisches Qualitätssystem: einschließlich F&E-Prozessmanagementdokumente (SMP), die zur Standardisierung des F&E-Projektmanagements verwendet werden; Betriebsmanagement SMP, wie z. B. Standardisierung von Personal, Dokumenten, QA, Ausrüstung, Materialien, QC, Computersystem, EHS und anderen Geschäftsmodulen; SOP der Betriebstechnik wird verwendet, um den experimentellen Betrieb zu standardisieren. Es enthält auch Aufzeichnungen und Formulare, wie z. B. Standardkonten, Versuchsaufzeichnungen und Versuchsberichte. Schließlich wird die Registrierungsvorlage verwendet, um das Schreiben von CTD-Erklärungsmaterialien zu standardisieren.
GMP-Dokumentensystem (Arzneimittelherstellungsunternehmen): Es kann in drei Ebenen unterteilt werden. Die Dokumente der obersten Ebene können Qualitätshandbücher, Fabrikbesitzerdokumente, Pharmakovigilanz-Handbücher usw. umfassen, die Dokumente der mittleren Ebene können Managementstandards, technische Standards, Arbeitsstandards umfassen, und die Dokumente der unteren Ebene können SOPs und entsprechende Aufzeichnungen sein. Unter ihnen ist ein Dokument der Verwaltungsdokumente (einschließlich Aufzeichnungen) erforderlich, einschließlich Dokumenterstellung, Überprüfung, Genehmigung, Vervielfältigung, Ausstellung, Schulung, Implementierung, Löschung, Überarbeitung, Recycling, Vernichtung, Dokumentenspeicherung, Sicherung, Ausleihe und andere Aktivitäten, so um die Rückverfolgbarkeit von Dokumenten zu gewährleisten.
02 Technologietransfer
Was ist Technologietransfer?
In Chinas GMP-Richtlinien von 2010 (Qualitätsmanagementsystem) bezieht sich Arzneimitteltechnologietransfer auf den Prozess der Übertragung von Wissen, Technologie und verwandten Produkten und Prozessen von Arzneimitteln von der F & E-Partei oder dem Inhaber an den Empfänger. Im ICH Q10-Qualitätsmanagementsystem bezieht sich Technologietransfer auf den Transfer von Wissen, das in der Forschung und Entwicklung und Produktion von Produkten und Prozessen innerhalb und zwischen Produktionsstätten gewonnen wurde, was den Zweck der Produktherstellung erreicht hat. Dieses Wissen bildet die Grundlage für Produktionsprozess, Kontrollstrategie, Prozessvalidierungsmethode und kontinuierliche Verbesserung.
Mah und cdmo können mehrere Formen des Technologietransfers haben. Erstens ist MAH selbst eine Forschungs- und Entwicklungseinrichtung, die derzeit staatlich gefördert wird und in dieser Phase die meisten b-Zertifikate bildet. Wenn die neuen Produkte von ihren eigenen Forschungs- und Entwicklungseinrichtungen entwickelt werden, müssen sie die Technologie an die cdmo-Hersteller übertragen. Zweitens hat MAH selbst weder F&E noch Produktion. Solche Unternehmen werden oft von Vertriebsmitarbeitern gegründet oder aus pharmazeutischen Handelsunternehmen und nicht-pharmazeutischen Industrien umgewandelt. Die Forschung und Entwicklung neuer Produkte wird einem cro anvertraut, und die Produktion wird cdmo anvertraut. Auf diese Weise muss die Technologie der Firma cro auf die Produktionsstätte von cdmo übertragen werden. Drittens hat MAH weder Forschung und Entwicklung noch Produktion, und die Forschung und Entwicklung sowie die Produktion neuer Produkte werden alle von cdmo-Unternehmen durchgeführt. Auf diese Weise muss der Technologietransfer innerhalb von cdmo von F&E-Einrichtungen und Herstellern durchgeführt werden. Viertens ist MAH selbst ein Zertifikat, und es gibt auch F & E-Institutionen. Ein Zertifikat kann von den F&E-Einrichtungen intern entwickelt werden, und dann wird die interne Technologie auf die interne Produktionsanlage übertragen, und die Technologie der internen Produktionsanlage wird auf die cdmo-Produktionsanlage übertragen. Es sollte andere Formen des Technologietransfers geben, die nicht mehr erschöpfend sind.
Der Technologietransfer umfasst im Allgemeinen die folgenden Transferprozesse: Zunächst unterzeichnen MAH und cdmo eine Technologiegeheimhaltungsvereinbarung; Beide Parteien stellen ein Projektteam zusammen und formulieren einen Projektplan; Vergleichen und bewerten Sie die Lücke zwischen den Produktionsbedingungen beider Parteien und implementieren Sie eine Risikoanalyse und -kontrolle. Der Übertragende muss die technischen Daten (einschließlich des technischen Verfahrens und der Analysemethode) ausgeben, und die empfangende Partei erstellt Dokumente, Aufzeichnungen und Schemata wie Prozessverfahren und Qualitätsstandards, die von beiden Parteien gemeinsam überprüft und genehmigt werden; Als nächstes können Sie die für den Transfer erforderlichen Materialien bestätigen, einschließlich Lieferantenaudit, Einkauf, Auftragserteilung und endgültigem Materialeingang; Abschließen der Übertragung von Analysemethoden (einschließlich Vergleich, Teilverifizierung / Bestätigung, Revalidierung, Ausnahmeregelung usw.) vor der Prozessübertragung; Geben Sie dann den Prozess "Re" -Entwicklung ein, z. B. Kleinversuch, Pilotversuch, Großserie, Konstruktionsserie usw.; Vor der Produktprozessvalidierung muss bestätigt werden, ob die Anlagen und Ausrüstung, Sterilisation, Filtration, aseptischer Prozess (simuliertes Füllen, Versiegeln usw.), computergestütztes System usw. die Validierung bestanden haben und die Prozessvalidierungsbedingungen erfüllen; Führen Sie eine Risikobewertung für kollineare Produkte durch und führen Sie bei Bedarf eine Reinigungsüberprüfung durch; Der letzte wichtige Teil ist die Prozessvalidierung, Stabilitätsprüfung usw.; Mah und cdmo vervollständigen, prüfen und genehmigen gemeinsam alle Bewertungen und Berichte; Vervollständigen Sie den Technologietransfer-Zusammenfassungsbericht und beenden Sie das Technologietransfer-Projekt.
01 Normaler Betrieb des Systems
Nach dem erfolgreichen Technologietransfer von MAH und cdmo können die neuen Produkte der Registrierungsüberprüfung des Entwicklungsstandorts und des Produktionsstandorts des National Bureau unterzogen werden, oder die „Zwei-in-Eins“-Verbindung des Provinzbüros kann die GMP-Compliance-Inspektion bestehen. MAH erhält die A- oder B-Produktionslizenz, cdmo erhält die C-Produktionslizenz und beide Parteien treten in den täglichen Produktionskommissionsbetrieb ein. Um den normalen und guten Betrieb des Qualitätsmanagementsystems beider Parteien sicherzustellen, ist es notwendig, die Änderungen, Abweichungen, oos/oot und CAPA beider Parteien zu verwalten und das Qualitätsmanagementniveau beider Parteien kontinuierlich zu verbessern und zu verbessern.
Änderungsmanagement: Der MAH ist das für die Änderung verantwortliche Subjekt und sollte die Auswirkungen der Änderung auf die Sicherheit, Wirksamkeit und Qualitätskontrolle von Arzneimitteln gemäß den einschlägigen Bestimmungen des Nationalen Büros umfassend bewerten. Sowohl MAH als auch cdmo müssen Änderungskontrollverfahren einrichten. Das Risikoniveau von Änderungen in Bezug auf anvertraute Produkte sollte vom MAH bewertet werden, und cdmo muss vom MAH bewertet und schriftlich überprüft und von beiden Parteien genehmigt werden, bevor die Änderung implementiert wird. Wenn es beim Provinzbüro eingereicht oder vom CDE des Nationalbüros genehmigt werden muss, reicht der Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen die Antragsunterlagen für die Änderungsstudie ein, nachdem die Studie vollständig in Übereinstimmung mit den einschlägigen Richtlinien der Gesetze und Vorschriften, wie z. B. den technischen Richtlinien, geändert wurde die Veränderungsstudie von gelisteten chemischen Drogen, traditioneller chinesischer Medizin und biologischen Produkten