PIM-Kinasen (die provirale Integrationsstelle des Moloney-Leukämievirus) sind eine Familie von Serin-/Threonin-Proteinkinasen mit Rollen bei der Zellentwicklung, Immunregulation und Tumorentstehung. Frühe Studien des ursprünglichen Pim-1 führten zur Entdeckung einer onkogenen Rolle der Pim-1-Familie bei Lymphomen.
Obwohl Pim-2 nur eine 55-prozentige Aminosäureidentität mit Pim-1 aufweist, wird angenommen, dass es ein Kompensationsprotein für Pim-1 ist, da es eine sehr ähnliche Kinasedomäne aufweist. Es wurde festgestellt, dass ein drittes Mitglied dieser Familie, pim-3, die Histonphosphorylierung und Autophosphorylierung katalysiert. Alle drei Pim-Proteine können Serin- und Threonin-Aminosäuren phosphorylieren und ähnliche Zellwege aktivieren. Dies hat Forscher zu der Annahme geführt, dass eine einzelne Pim-Kinase kompensatorisch ist und daher der Verlust einer Pim-Kinase durch die Expression einer anderen Pim-Kinase gemildert werden kann.
Forscher des University of Kansas Medical Center haben kürzlich in Molecular Cancer einen Übersichtsartikel mit dem Titel „Targeting Pim kinases in hematological cancers: Molecular and Clinical Review“ veröffentlicht, der die molekularen und klinischen Fortschritte bei der gezielten Bekämpfung von Pim-Kinasen bei hämatologischen Tumoren zusammenfasst
Jahrzehntelange Forschung hat die wichtige Rolle der Pim-Kinase bei lymphoproliferativen Erkrankungen erkannt. Nach der JAK/STAT- und Tyrosinkinase-Rezeptor-Signalisierung wird die Pim-Kinase häufig hochreguliert und reguliert die Zellproliferation, das Überleben, den Stoffwechsel, den Zelltransport und die Signalübertragung.
Die gezielte Bekämpfung der Pim-Kinase ist ein interessanter Ansatz, da das Ausschalten der Pim-Kinase in vivo zu einem nicht-tödlichen Phänotyp führt, was darauf hindeutet, dass die klinische Hemmung von Pim möglicherweise weniger Nebenwirkungen hat. Darüber hinaus bieten ATP-Bindungsstellen einzigartige Eigenschaften, die für die Entwicklung niedermolekularer Inhibitoren genutzt werden können, die auf eine oder alle Pim-Isoformen abzielen.
Dieser Aufsatz untersucht die Pim-Kinase-Expression und ihren Zusammenhang mit hämatologischen Krebsarten weiter. Die aktuellen und vergangenen klinischen Studien und die In-vitro-Eigenschaften von Pim-Kinase-Inhibitoren werden überprüft und zukünftige Richtungen diskutiert. Die vorliegende Studie legt nahe, dass die Pim-Kinase-Hemmung in Kombination mit mehreren medikamentösen Therapien am wertvollsten sein könnte.
Klinische Studien mit Pim-Inhibitoren der ersten Generation konnten weder die Krankheitslast noch die Chemoresistenz signifikant reduzieren. Darüber hinaus können höhere Dosen von Pim-Inhibitoren nicht zielgerichtete Wirkungen haben und zu Nebenwirkungen wie kardialen Ereignissen, Magen-Darm-Problemen, fieberhafter Neutropenie und Hautausschlag führen.
Neuere, hochspezifische Inhibitoren der Pim-Kinase wie PIM447, UZANSERTIB und TP-3654 könnten diese Probleme überwinden und das PIM-Targeting in niedrigeren Konzentrationen ermöglichen. Eine Alternative besteht darin, die Pim-Kinase direkt durch die Behandlung mit mAb-Pim-Antikörpern oder indirekt durch die Pim-Kinase-Regulatoren anzugreifen. Pim-1 wurde auf der Zelloberfläche einiger Leukämiezellen gefunden, die ihre Proliferation verlieren können, wenn sie von der mAb Pim-1 (mPim{4}})-Therapie angegriffen werden.
Zukünftige Studien müssen noch die spezifischen Rollen einzelner Pim-Isoformen, ihre nachgelagerten Ziele und die Art und Weise delegieren, wie Pim reguliert werden kann, um die Behandlungsmöglichkeiten genauer zu verbessern. Eine große Anzahl präklinischer und klinischer Studien mit Pim-Inhibitoren hat jedoch die klinischen Auswirkungen einer gezielten Behandlung des Pim-Signalwegs bei lymphoproliferativen Erkrankungen und soliden Tumoren gezeigt.
