Die wachsende Fettleibigkeitsepidemie stellt derzeit eine wachsende Bedrohung für die globale Gesundheit dar. Fettleibigkeitsbedingte Stoffwechselstörungen sind ein Risikofaktor für langfristige Herz-Kreislauf-Komplikationen, was die erheblichen Auswirkungen von Fettleibigkeit auf die Gesundheit der Bevölkerung unterstreicht. Überernährung, insbesondere körperliche Inaktivität, trägt wesentlich zur Entwicklung von Fettleibigkeit und Diabetes bei. Daher hat sich gezeigt, dass physiologische Interventionen wie Kalorienbeschränkung und körperliches Training verschiedene positive Rollen bei der Vorbeugung und Behandlung von Stoffwechselstörungen spielen.
Trotz dieser Erkenntnisse ist das Verständnis für die Vorteile von Bewegung noch immer begrenzt. Insbesondere die molekularen Zusammenhänge zwischen Muskelfunktion, der Regulierung lokaler Immunreaktionen und Bewegung sind derzeit weitgehend unklar. Diese Wissenslücke betrifft die Auswirkungen der lokalisierten Muskelimmunregulierung und ihre Wechselwirkung mit Muskelintegrität, -funktion und -regeneration. Daher ist die Analyse der muskelspezifischen Immunregulierung sowie der Muskelfunktion, -anpassung und -regeneration von entscheidender Bedeutung für zukünftige Fortschritte bei der Immunmodulation für kleine kontextspezifische gezielte Eingriffe.
Kürzlich veröffentlichten Forscher des Helmholtz-Zentrums in Deutschland einen Artikel mit dem Titel „Regulatorische T-Zellen benötigen IL6-Rezeptor-Alpha-Signalisierung zur Kontrolle der Skelettmuskelfunktion und -regeneration“ in Cell Metab. In der Zeitschrift Cell Metab veröffentlichten Forscher des Nationalen Forschungszentrums in Łódź einen Artikel mit dem Titel „Regulatorische T-Zellen benötigen IL6-Rezeptor-Alpha-Signalisierung zur Kontrolle der Skelettmuskelfunktion und -regeneration“, in dem sie zeigten, dass IL6Ra-TKO-Mäuse erhebliche Beeinträchtigungen der Muskelregeneration aufweisen und dass der Erwerb der Treg-Funktion die beeinträchtigte Muskelreparatur bei IL6Ra-TKO-Mäusen wiederherstellt.
Aus immunologischer Sicht haben Forscher kürzlich eine spezifische Population geweberegulierender T-Zellen (Tregs) in der Skelettmuskulatur identifiziert, die unterschiedliche T-Zell-Rezeptor-Pools (TCR) und spezifische Transkriptome aufweisen. Tregs sind durch die Expression von CD4, CD25 und dem Transkriptionsfaktor Foxp3 gekennzeichnet, der ein wichtiger Regulator der Entwicklung und Funktion von Tregs ist. Im Gegensatz zu Tregs in lymphatischen Geweben spielen Tregs in nicht-lymphatischen Geweben (z. B. Muskeln) eine Schlüsselrolle bei der Kontrolle und Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase, -integrität und -funktion. Muskel-Tregs weisen hohe Expressionsniveaus von zwei regulatorischen Proteinen (Areg) auf, Mitglieder der Familie der epidermalen Wachstumsfaktoren, deren Rezeptor (epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor EGFR) auf Immunzellen und Satellitenzellen (SCs) im Muskel exprimiert wird. Es wurde kürzlich gezeigt, dass Areg eine zentrale Rolle bei der Orchestrierung von Mechanismen der Wirtsresistenz und -toleranz spielen.
Hier stellten die Forscher fest, dass körperliche Betätigung die stabile Induktion hochfunktioneller, muskelsekretierter Tregs förderte und gleichzeitig die Expression von zwei regulatorischen Proteinen (Areg), EGFR und ST2, erhöhte. Mechanistisch stellten die Forscher fest, dass die Muskel-Treg-Funktion sowie die Satelliten- und faserbildenden Lipid-Progenitoren, die für die Muskelregeneration erforderlich sind, bei Mäusen mit T-Zellen (TKO), denen IL6Ra fehlt, signifikant reduziert waren. Unter Verwendung von Trainings- und Oligomyelitismodellen zeigten IL6Ra-TKO-Mäuse defekte Tregs, funktionelle Reifung und einen ausgeprägteren Rückgang der Muskelmasse. Das Muskelverletzungsmodell zeigte, dass die Muskelregeneration bei IL6Ra-TKO-Mäusen signifikant beeinträchtigt war. Der Erwerb der Treg-Funktion stellte die beeinträchtigte Muskelreparatur bei IL6Ra-TKO-Mäusen wieder her.
Regulatorische T-Zellen benötigen IL6-Rezeptor-Alpha-Signale zur Steuerung der Skelettmuskelfunktion und -regeneration
Bild aus Quelle: https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.08.010
Zusammenfassend ist die IL6Ra-Expression auf T-Zellen die molekulare Schnittstelle, die die Treg-Kontrolle der Muskelfunktion, -anpassung und -reparatur vermittelt. Die vorgestellten Erkenntnisse sind angesichts der Korrelation zwischen der Anti-IL6R-Behandlung und der Entwicklung von Myasthenia gravis klinisch relevant. Die funktionelle Spezialisierung von Tregs in nicht-lymphatischen Geweben gewährleistet die Optimierung zukünftiger Anwendungsstrategien, die eine kontext- und/oder umgebungsspezifische Zielausrichtung dieser relevanten Immunzellen ermöglichen.
