Was ist kleine nukleinsäure
Das Auftreten vieler menschlicher Krankheiten hängt eng mit den Veränderungen in Struktur, Funktion und Anzahl von Proteinen zusammen, und die Synthese von Proteinen im menschlichen Körper folgt dem zentralen Gesetz.
Das zentrale Gesetz bezieht sich auf den Prozess der Transkription und Translation, bei dem genetische Informationen von DNA auf RNA und von RNA auf Proteine übertragen werden, sowie auf den Replikationsprozess, bei dem genetische Informationen von DNA auf DNA übertragen werden. Nach dem zentralen Gesetz wird die Proteinsynthese durch Nukleinsäuren gelenkt und kontrolliert.
Mit der Entwicklung der Molekularbiologie haben Forscher herausgefunden, dass einige DNA/RNA zwar nicht in Proteine transkribiert/übersetzt wird, aber eine wichtige Rolle bei der Regulierung des Transkriptions-/Translationsprozesses spielen, wie z. B. Promotoren und Enhancer in DNA, Ribozyme, microrNA ( miRNA), kleine interferierende RNA (siRNA), kleine aktivierende RNA (saRNA) usw.
Daher haben die Menschen damit begonnen, Medikamente auf Nukleinsäureebene zu entwickeln. Kleine Nukleinsäure-Medikamente regulieren die Synthese von Proteinen, indem sie direkt auf die mit pathogenen Proteinen verwandte RNA einwirken, um den Zweck der Behandlung von Krankheiten zu erreichen.
Die Entwicklungsgeschichte der kleinen Nukleinsäure in den letzten 40 Jahren lässt sich in drei Etappen einteilen:
1978 entdeckten der Wissenschaftler Zamecnik et al. fanden heraus, dass eine komplementäre Nukleotidkette die Replikation des RSV-Virus hemmen könnte, und schlugen zuerst das Konzept der Antisense-Nukleinsäure (ASO) vor. Das erste ASO-Medikament wurde 1998 zugelassen, im selben Jahr wurde der Mechanismus der RNAi (RNA-Interferenz) aufgedeckt. Drei Jahre später wurde die RNAi-Technologie vom Science Magazine zu einem der 10 besten wissenschaftlichen Fortschritte des Jahres 2001 ernannt. 2006 erhielten AndrewFire von der Carnegie Institution und CraigMello von der University of Massachusetts den Nobelpreis für Medizin oder Physiologie für ihre Entdeckung von RNAi-Mechanismen.
Aufgrund der Instabilität kleiner Nukleinsäure-Medikamente, potenzieller Immunogenität und des Fehlens einer effizienten In-vivo-Verabreichungstechnologie ist die Entwicklung kleiner Nukleinsäure-Medikamente seitdem in ein niedriges Stadium geraten.
Nach 2013 hat das Aufkommen neuer Technologien, die durch die GalNAc-Konjugat-Technologie und die verbesserte Stabilisierungsmodifikationstechnologie repräsentiert werden, die schnelle Gewinnung von kleinen Nukleinsäure-Medikamenten stark gefördert und gefördert und die Arzneimittelvermarktung beschleunigt. Die FDA hat 2018 das erste Rnai-basierte siRNA-Medikament zugelassen.
Bisher wurden weltweit 14 kleine Nukleinsäure-Medikamente zum Verkauf zugelassen, hauptsächlich für seltene Krankheiten und andere Bereiche. Es gibt drei Anwendungen für den Markt, 32 in der Pipeline der klinischen Phase 3, 115 in der klinischen Phase 2 und 113 in der Pipeline der klinischen Phase 1, die jeweils untersucht werden. Unter den 719 Nukleinsäuremedikamenten der Welt hat ASO die meisten Varianten (253), der Rest sind siRNA (229) und mRNA (72). Laut Frost Sullivan ist die globale Marktgröße von Medikamenten mit kleinen Nukleinsäuren von 100 Millionen USD im Jahr 2016 auf 3,25 Milliarden USD im Jahr 2021 gewachsen, bei einer CAGR von 217,8 Prozent. In Zukunft wird der Markt mit der Listung weiterer kleiner Nukleinsäure-Medikamente und der Erweiterung der Patientenpopulation die Entwicklung weiter beschleunigen.
Eine Reihe von inländischen kleinen Nukleinsäure-Medikamenten sind in die klinische Praxis eingetreten
Als Repräsentant der neuen Technologiegeneration in der Branche sind eine Reihe von repräsentativen Unternehmen auf dem Gebiet der kleinen Nukleinsäure-Medikamente entstanden. In Übersee entwickeln sich Ionis, Alynlam und Sarepta zu drei großen kleinen Nukleinsäure-Medikamenten.
Unter ihnen gilt Alynlam als Hegemon der RNAi-Medikamente. Derzeit werden die vier weltweit auf dem Markt befindlichen RNAi-Medikamente alle vom Unternehmen und seinen Partnern entwickelt. 2018 hat das Unternehmen Onpattro, die weltweit erste zugelassene RNAi-Therapie, erfolgreich auf den Markt gebracht, was auch bedeutet, dass die Nobelpreis-Errungenschaft erfolgreich vom Konzept in die praktische klinische Anwendung gebracht wurde. Im Jahr 2021 erzielte Alnylam einen Gesamtjahresumsatz von 662 Millionen US-Dollar und eine Marktkapitalisierung von kurzzeitig über 20 Milliarden US-Dollar.
Ionis ist ein weltweit führendes Unternehmen in der Forschung und Entwicklung von Antisense-Nukleinsäure-Medikamenten mit einer Pipeline von mehr als 40 Produkten in der Entwicklung. Sein Medikament Spinraza (Nusinersen) wurde in vielen Ländern der Welt, einschließlich den Vereinigten Staaten und China, zum Verkauf zugelassen und ist das größte kleine Nukleinsäure-Medikament der Welt.
Da die Technologie zur Entdeckung kleiner Nukleinsäuren immer ausgereifter wird, haben sich auch die Pharmagiganten Roche, Sanofi und Novartis vom Markt zurückgezogen und suchen nach den nächsten „Blockbuster“-Möglichkeiten für Medikamente.
Überseeische Nukleinsäure-Medikamente sind in vollem Gange, und auch die heimische Industrie ist in eine Phase schnellen Wachstums eingetreten. In China sind 24 kleine Nukleinsäure-Medikamentenkandidaten in klinische Studien eingetreten, und die meisten kleinen Nukleinsäure-Medikamentenunternehmen befinden sich noch in der frühen Entwicklungsphase oder sind auf dem Vormarsch.
Unter ihnen ist das inländische Unternehmen mit den meisten Medikamenten in der klinischen Phase Rebo Biotics, das 5 Produkte in der klinischen Phase hat.
SR062 ist das erste inländische kleine Nukleinsäure-Medikament zur Behandlung von Typ-2-Diabetes, entwickelt von Ionis, Rainbow Biological Research, Entwicklung und Zusammenarbeit für die Behandlung von Typ-2-Diabetes, derzeit in der klinischen Phase 2 im Inland, voraussichtlich alle zwei Wochen für die Medizin, die Dosierungshäufigkeit stark reduzieren, hat eine solche langsame Krankheitsbehandlung für Diabetes eine wichtige klinische Bedeutung.
Die RBD7022-Injektion ist das erste inländische PCSK9siRNA-Medikament, das für die klinische Anwendung zugelassen ist. Das Medikament ist ein GalNAc-konjugiertes siRNA-Medikament für Hyperlipidämie, das von Ribobio basierend auf der RIBOGalSTARTM-Plattform mit proprietären geistigen Eigentumsrechten entwickelt wurde. Präklinische Studiendaten zeigten, dass RBD7022 gute Sicherheitseigenschaften und eine starke lipidsenkende Wirkung hatte, und seine lipidsenkende Wirkung zeigte die Eigenschaften eines stabilen lipidsenkenden Niveaus und einer lang anhaltenden Wirkung. Nach einmaliger Verabreichung konnte die Wirkung über mehrere Monate aufrechterhalten werden und die Hemmung von LDL-C konnte mehr als 50 Prozent erreichen.
RBD1016(SR016) ist das erste Anti-Hepatitis-B-siRNA-Medikament, das auf der von Rebobio in China unabhängig entwickelten GalNAc-Technologie zur zielgerichteten Abgabe an die Leber basiert und das Hepatitis-B-Oberflächenantigen wirksam und langfristig hemmen kann und voraussichtlich eine funktionelle Heilung der chronischen Hepatitis B erreichen wird Die aktuelle klinische Phase-1-Studie steht kurz vor dem Abschluss.
SR063, das erste ASO-Medikament zur Behandlung von Patienten mit AR-V7-positivem Prostatakrebs, hat hemmende Wirkungen sowohl auf androgenabhängigen als auch auf androgenunabhängigen AR-Pfadpfad-bedingten metastasierten kastrationsresistenten Prostatakrebs (mCRPC). Derzeit hat das Unternehmen die klinische Phase-1-Studie abgeschlossen und wird die klinische Phase-2a-Studie in China durchführen.
Darüber hinaus wurde 2012 zwischen Rebo Bio- und Quark ein Joint-Venture-Unternehmen, Rebo Quark, gegründet. Im Jahr 2020 erwarb Rebo Bio Rebo Quark als kontrollierende Tochtergesellschaft und benannte Rebo Gul um. Die anschließende Forschung und Entwicklung von SR061 im Lizenzgebiet wird von Rebo Bio- geleitet und durchgeführt. SR06 ist ein kleines Nukleinsäure-Medikament mit rasanter Entwicklung in China. Es ist ein optisches neuroprotektives Medikament, das auf Caspase2 abzielt. Seine erste klinische Indikation ist die Nicht-Arteritis anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION), und es eignet sich für viele ophthalmologische Indikationen im Zusammenhang mit Sehnervenverletzungen, einschließlich Glaukom. SR061 wird derzeit für klinische Daten der Phase 2/3 für NAION-Indikationen analysiert. Für Glaukom-Indikationen wurden im Ausland klinische Studien der Phase 2a abgeschlossen.
Darüber hinaus ist STP705, ein führendes Unternehmen auf dem Gebiet der Tumor-RNAi-Therapie, das am weitesten fortgeschrittene Produkt von Sunro, das in den Vereinigten Staaten in Phase 2 der klinischen Studien eingetreten ist. Es wendet zwei siRNA-Strategien an, die gleichzeitig TGF- 1 und Cox-2 liefern, um Tumorgewebe durch Intratulotumor-Injektion anzuvisieren. Zuvor veröffentlichte Daten aus der Zwischenstudie der Phase 2 zeigten eine 100-prozentige vollständige Clearance in der 180--ug-Dosis-Kohorte.
HT-101-Injektion ist ein GalNAc-siRNA-Medikament, das von Xing Yao Kunze, einer Tochtergesellschaft von Fosun Pharmaceutical, zur Behandlung chronischer Hepatitis-B-Virusinfektionen entwickelt wurde. In präklinischen Wirksamkeitsstudien reduzierte eine Einzeldosis die Expression mehrerer Schlüsselkomponenten des Hepatitis-B-Virus und hielt die Virusreplikation für mehr als 70 Tage nachhaltig inhibiert.
Im Jahr 2021 begann Yuekang Pharmaceutical durch die Übernahme von Tianlong Pharmaceutical damit, mRNA-Impfstoffe und kleine Nukleinsäure-Medikamente aktiv zu entwerfen und umfassend in den Kern der Nukleinsäurespur zu schneiden. Das derzeit am weitesten fortgeschrittene kleine Nukleinsäure-Medikament CT102 ist ein Antisense-Nukleinsäure-Medikament (ASO), das auf das Gen des humanen insulinähnlichen Wachstumsfaktor-Typ-1-Rezeptors (IGF1R) zur Behandlung des primären hepatozellulären Karzinoms abzielt. Die klinische Phase-1-Studie wurde im Januar 2022 abgeschlossen, und die klinische 2a-Studie wurde im März begonnen.
VIR-2218 ist eine von Tensengbo eingeführte subkutan verabreichte siRNA, die auf HBV abzielt. Es ist auch die erste klinische siRNA, die die Chemoplus-Technologie zur verbesserten Stabilisierung enthält, um die Stabilität zu verbessern und die Off-Target-Aktivität zu minimieren, die für Hepatitis B indiziert ist.
