Am 14. November gab Roche einen weiteren Misserfolg seines neuen Medikaments gegen Alzheimer (AD) bekannt. Diesmal war es eine subkutane Injektion eines monoklonalen Antikörpers Gantenerumab.
Roche sagte in seiner Erklärung, dass Gantenerumab seinen primären Endpunkt in keiner der Phase-III-Studien, GraduateI und II, erreicht hat, die das Fortschreiten der Demenz signifikant verlangsamten und Gedächtnisverlust und Beeinträchtigung der Leistungsfähigkeit bei Patienten mit früher Alzheimer-Krankheit ansprachen. Das Medikament beseitigte die Werte des Beta-Amyloid-Proteins (A), die niedriger als erwartet waren.
Das Gebiet der Alzheimer-Krankheit ist ein schwarzes Loch in der Entwicklung neuer Medikamente. Gantenerumab ist nicht das einzige, aber auch viele andere Medikamente sind gescheitert, und selbst die bereits auf dem Markt befindlichen sind umstritten.
Roche hat zwei A-Antikörper in seiner Pipeline, Gantenerumab und Crenezumab, gegen die Alzheimer-Krankheit. Beide Medikamente befinden sich seit vielen Jahren in der klinischen Entwicklung, mit häufigen Fehlschlägen und unermesslichen Forschungs- und Entwicklungskosten.
Gantenerumab
Gantenerumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler IgG1-Antikörper. Es war der erste monoklonale A-Antikörper, der in klinische Studien der Phase I aufgenommen wurde, und wurde subkutan injiziert. Gantenerumab hat eine hohe Affinität zu allen Arten von Aggregaten, mit der höchsten Affinität zu A-Fasern und -Plaques, und fördert die Phagozytose von FC-Rezeptor-vermittelten Mikroglia zu Aggregaten von A .
Roche initiierte 2017 die Studien GraduateI und II, zwei globale, doppelblinde, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studien zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Gantenerumab bei Patienten mit Alzheimer und leichter Alzheimer-Demenz-induzierter leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI). Insgesamt 1965 Patienten wurden randomisiert und erhielten Gantenerumab oder Placebo im Verhältnis 1:1, wodurch die Zieldosis von 510 mg erreicht wurde. Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Summation Clinical Dementia Score Scale (CDR-SB) gegenüber dem Ausgangswert nach 116 Wochen.
Die Ergebnisse zeigten, dass in den Studien GRADUATEI und GRADUATEII die Reduktion des Schweregrades der Demenz (CDR-SB) gegenüber dem Ausgangswert in der Gantenerumab-Gruppe -0,31 (p=0,0954) und {{5 }}.19 (p=0.2998), aber keiner von ihnen war statistisch signifikant. Im Vergleich zu Placebo erlebten Patienten in den Studien GRADUATEI und GRADUATEII mit Gantenerumab eine 8-prozentige bzw. 6-prozentige Verringerung der verzögerten klinischen Progression. Darüber hinaus eliminierte Gantenerumab das A-Protein in geringerem Maße als erwartet.
Zusätzlich zu den Misserfolgen von GraduateI und II hatte Gantenerumab zwei frühere Misserfolge erlitten
Im Jahr 2010 initiierte Roche eine klinische Phase-II-Studie zur Untersuchung der Wirksamkeit von Gantenerumab, einem monoklonalen Antikörper gegen Amyloid-beta-Peptid, und weitete diese Studie 2012 auf Phase-II/III-Studien aus. 2014 beendete Roche jedoch die auf der ScarletRoAD basierende klinische Studie auf den Ergebnissen eines vorläufigen Ineffektivitätstests. (Die anschließende Biomarker- und Wirksamkeitssignalanalyse zeigte, dass höhere Ganteneurumab-Dosen bei Patienten mit der am weitesten fortgeschrittenen Erkrankung wirksam waren, was zu GraduateI- und -II-Studien führte.)
Eine weitere Phase-II/III-Studie mit dem Codenamen DIAN-TU-001 untersuchte Ganteneurumab bei Patienten mit autosomal-dominanter Alzheimer-Krankheit (ADAD). Im Februar 2020 gab Roche bekannt, dass die Studie ihren primären Endpunkt nicht erreicht hat.
Crenezumab
Crenezumab, ein monoklonaler Antikörper, der spezifisch für Beta-Amyloid-Protein ist, ist für Patienten mit früher (prodromaler oder leichter) Alzheimer-Krankheit indiziert. Genentech erwarb es 2006 von ACImmune. Durch die Übernahme von Genentech durch Roche gelangte das Medikament wieder in die Hände von Roche.
Im Juni gab Roche bekannt, dass Crenezumab seinen primären Studienendpunkt in einer Phase-II-Studie im Rahmen des Alzheimer's Disease Prevention Initiative (API)-Programms nicht erreicht hat.
Die APIADAD-Studie, die ursprünglich von Forschern des Banner Alzheimer's Disease Institute (BAI) vorgeschlagen wurde, war eine prospektive, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Validierungsstudie in Parallelgruppen bei Patienten, die keine kognitive Beeinträchtigung hatten, sich aber am frühesten zeigten biologische Anzeichen von AD. Insgesamt 252 Teilnehmer wurden rekrutiert und nach dem Zufallsprinzip fünf bis acht Jahre lang mit Crenezumab oder Placebo behandelt, wobei 94 Prozent der Teilnehmer die Studie abschlossen. Die Studie wurde entwickelt, um das Potenzial von Crenezumab zur Verlangsamung oder Vorbeugung der Alzheimer-Krankheit bei kognitiv nicht beeinträchtigten Menschen zu bewerten, die Träger einer bestimmten Genmutation sind, die eine früh einsetzende Alzheimer-Krankheit verursacht.
Die Ergebnisse zeigten, dass die Studie keinen statistisch signifikanten klinischen Nutzen für die co-primären Endpunkte Veränderungen der kognitiven Fähigkeiten oder der episodischen Gedächtnisfunktion zeigte; Während der Studie wurden keine neuen Sicherheitsprobleme festgestellt.
Wie Gantenerumab hatte Crenezumab seinen Anteil an Misserfolgen
Im Jahr 2014 konnte eine Phase-II-Studie mit Crenezumab den kognitiven und funktionellen Rückgang bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit im Vergleich zu Placebo nicht signifikant verzögern und den primären Endpunkt nicht erreichen.
Im Januar 2019 gab Roche die Beendigung von zwei klinischen Phase-III-Studien zu CREAD1 und CREAD2 für Crenezumab im Frühstadium von AD bekannt, da die Ergebnisse einer Zwischenanalyse des Independent Data Monitoring Board darauf hindeuteten, dass Crenezumab den primären Endpunkt möglicherweise nicht erreicht zur Verbesserung der CDR-SB-Scores der Patienten auf der Comprehensive Clinical Dementia Rating Scale.
Trotz einer Reihe von Rückschlägen bei der Alzheimer-Krankheit leidet Roche weiter. Was ist der nächste Schritt von Roche nach einer neuen Niederlagenrunde? Der Weg zur dunklen Seite oder zum Ende kann davon abhängen, in einer detaillierten Analyse der Daten von zwei neuen Medikamenten, die sich in der Entwicklung befinden, neue Vorteile zu finden.
Derzeit sind im In- und Ausland zwei neue Alzheimer-Medikamente auf dem Markt, nämlich Aduhelm von Bojian (auf dem Markt in den Vereinigten Staaten) und Manamide-Natrium-Kapsel von Green Valley Pharmaceutical (auf dem Markt in China). Und die beiden Medikamente waren ein Sturm.
Aduhelm
Aduhelm ist ein humaner monoklonaler Antikörper, der auf Amyloid Beta (A) abzielt, selektiv an Amyloidablagerungen im Gehirn von AD-Patienten bindet und dann die Ablagerungen durch Aktivierung des Immunsystems aus dem Gehirn entfernt.
Am 7. Juni 2021 gab die FDA die beschleunigte Zulassung von Bojians monoklonalem Antikörper Aduhelm zur Behandlung von Alzheimer-bedingter leichter kognitiver Beeinträchtigung (MCI) und leichter Alzheimer-Krankheit bekannt. Das Medikament ist jedoch umstritten. Nach der Zulassung hat Aduhelm eine Reihe negativer Auswirkungen erlitten, wie Rückschläge beim Start in wichtige Märkte, Nutzungseinschränkungen, schlechte Vertriebsleistung und Auflösung des Vertriebsteams
Aduhelm wurde von einem FDA-Beratungsausschuss wegen unvollständiger klinischer Studien und widersprüchlicher Ergebnisse aus zwei Phase-III-Studien fast einstimmig abgelehnt.
Nachdem Aduhelm im Juni die beschleunigte FDA-Zulassung erhalten hatte, traten drei Experten des Beratungsausschusses der FDA aus Protest zurück.
Aufgrund des Mangels an effektiven und überzeugenden Ergebnissen des Aduhelm-Tests sagten viele amerikanische Ärzte öffentlich, dass sie die Verwendung von Aduhelm in der klinischen Praxis nicht empfehlen würden.
Am 8. Juli 2021 kündigte die FDA an, den Anwendungsbereich und die Anwendungsmethode von Aduhelm einzuschränken, um es mit dem in klinischen Studien untersuchten Krankheitsstadium und der Population in Einklang zu bringen und nur zur Behandlung von Patienten mit leichten AD-Symptomen zu verwenden.
Nach der Markteinführung von Aduhelm benötigen Patienten, die eine Aduhelm-Therapie erhalten, eine intravenöse Verabreichung (etwa 1 Stunde) im Krankenhaus und eine Koordinierung der Überwachung. Jede Infusion wird alle 4 Wochen verabreicht und die Kosten für jede Infusion betragen etwa 4312 $. Die Kosten für eine hochdosierte Infusion betragen etwa 56,000 $/Jahr, was ziemlich teuer ist. Das dritte Quartal 2021, Aduhelms erstes volles Quartal nach der Zulassung, war ein Umsatz von düsteren 300 $000.
Anfang November 2021 starb ein älterer Patient, nachdem er Bojians Alzheimer-Medikament Aduhelm erhalten hatte.
Im November 2021 erhielt Bojian vom Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur ein „negatives Trendvotum“ zum Antrag von Aduhelm, das die Vermarktung von Aduhelm in Europa ablehnte.
Anfang Dezember 2021 plante Bojian aufgrund der schlechten Leistung von Aduhelm und des Scheiterns seiner Börsennotierung, bis zu 1.000 Mitarbeiter zu entlassen, darunter Alfred Sandrock, Chief Research and Development Officer von Bojian zurücktreten.
Am 20. Dezember 2021 beschloss Bojian, den Preis von Aduhelm deutlich um die Hälfte von 56 $000 auf 28 $000 zu senken.
Im März dieses Jahres überarbeitete Eisai seine Allianz-Kooperationsvereinbarung mit Bojian für die Alzheimer-Krankheit. Gemäß der neuen Vereinbarung erhält Eisai ab dem 1. Januar 2023 eine gestaffelte Lizenzgebühr basierend auf den Nettoumsätzen von Bojian, während Zaventai und Bojian die Verkaufsgewinne und -verluste von Aduhelm teilen werden. Aus dem Inhalt der Veränderung wurde Aduhelm Eisais „verlassener Sohn“.
Im April 2022 haben die US-amerikanischen Centers for Medicare and Medicaid Services (CMS) offiziell beschlossen, die Abdeckung von Bojians umstrittenem Alzheimer-Medikament Aduhelm strikt auf Patienten zu beschränken, die an klinischen Studien teilnehmen.
Im April 2022 beschloss Bojian, den in Europa eingereichten Zulassungsantrag (MAA) für Aduhelm zurückzuziehen.
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Mannose-Natrium-Kapsel
Manut-Natrium-Kapsel (GV-971, Handelsname: Phase 9 1) ist ein niedermolekulares saures Oligosaccharid, das aus Meeresbraunalgenextrakt hergestellt wird. Studien zu seinem Wirkungsmechanismus haben gezeigt, dass GV-971 die kognitive Dysfunktion verbessern kann, indem es das Gleichgewicht der Darmflora umgestaltet, den abnormalen Anstieg spezifischer Metaboliten der Darmflora hemmt, periphere und zentrale Entzündungen reduziert, die Amyloidablagerung und das Tau-Protein reduziert Hyperphosphorylierung.
Am 2. November 2019 wurde GV-971 von der National Food and Drug Administration unter Auflagen für die Vermarktung bei leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit zugelassen, um die kognitive Funktion bei Patienten zu verbessern. Nach der Zulassung im Inland begann Green Valley Pharmaceutical mit dem GV-971-Layout. Der GV-971 International Multi-Center Phase 3 Clinical Trial Application (IND) wurde im April 2020 von der US-Zulassungsbehörde FDA genehmigt und im Oktober 2020 eingeleitet.
Im Mai dieses Jahres hat GV-971 sein internationales Layout eingestellt. Green Valley Pharma erklärte, dass die derzeit in der Entwicklung befindliche internationale multizentrische klinische Phase-III-Studie der Phase IX ® aufgrund der Auswirkungen der erhöhten Ausscheidungsrate und der Finanzierung vorzeitig beendet wird.
Die Kontroverse um GV-971 kommt hauptsächlich aus der akademischen Gemeinschaft und zielt hauptsächlich auf klinische Studiendaten, unklare Mechanismen und andere Probleme ab
Am 28. November 2019 meldete Rao Geng Meiyus Fälschung unter seinem richtigen Namen und sagte, dass die Forschung „ohne Fälschung unmöglich“ sei. Dies basiert hauptsächlich auf einem Artikel von Geng Meiyus Team am Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences, der am 6. September 2019 auf dem Cover von CellResearch erschien und das Prinzip von GV-971 vorstellt.
Am 6. Juli 2020 veröffentlichte Professor Rao erneut einen kurzen Kommentar zu CellResearch, in dem er die „Zitationsprobleme“ der Arbeit von Gengs Team und die „Utility-Probleme“ von GV-971 in Frage stellte. Rao äußerte auch potenzielle Bedenken hinsichtlich der Glaubwürdigkeit der Studie und sagte, er sei noch nie auf ein Medikament mit so vielen Zielen gestoßen, das eine Krankheit behandeln oder lindern könne.
Am 21. Januar 2021 veröffentlichte das Ministerium für Wissenschaft und Technologie eine Mitteilung über die Untersuchung und Behandlung mutmaßlichen Betrugs in dem Papier, in der die Untersuchungsschlussfolgerung des Forschungspapiers von Geng Meiyu lautete: Es wurde kein Betrug gefunden, aber es gab einen gewissen Missbrauch Bilder.
Im Dezember 2021 wurde das Urteil der ersten Instanz des Verletzungsverfahrens wegen Verleumdung von Geng Meiyu gegen Rao Yi gefällt, in dem Geng Meiyu's Klageantrag abgelehnt wurde, dass Rao sich entschuldigt und seinen Ruf auf der entsprechenden Plattform wiederherstellt. Das Gericht hörte, dass legitime akademische Kontroversen und Kritik im Kontext der medizinischen Entwicklung erlaubt sein sollten.
Am 16. Mai 2022 wurde auf dem öffentlichen Konto von „Raouyi Science“ ein Artikel mit dem Titel „Green Valley kündigt an, den ausländischen 971-Test ohne die „dunkle Nacht“ zu stoppen? . In einer Rede mit dem Titel „Verstecken vor was?“ heißt es in einem Abschnitt: „Green Valley hat mit dem 971 viel Geld verdient. Ist das nicht genug Geld für diese klinische Studie? Ich habe Angst, weiterzumachen, weil ich Angst habe, entlarvt zu werden."
Derzeit machen Alzheimer-Patienten etwa 60 bis 80 Prozent aller Demenzpatienten aus, was zu einem ernsthaften gesellschaftlichen Problem geworden ist. Laut Statistik hat die Zahl der Menschen mit Alzheimer-Krankheit weltweit 50 Millionen überschritten, und es wird erwartet, dass die Zahl im Jahr 2050 152 Millionen überschreiten wird, von denen 13,8 Millionen Menschen über 65 Jahre alt sein werden.
Neben Roche und Bojian wurden auch multinationale Pharmaunternehmen wie Pfizer, Johnson & Johnson, Eli Lilly, Merck und Astrazeneca vom großen Kuchen auf dem Alzheimer-Markt angezogen, aber fast alle ausgelöscht.
2012 gaben Pfizer und Johnson & Johnson bekannt, dass sie die Entwicklung von Bapineuzumab, einem Alzheimer-Medikament, einstellen würden;
Im Jahr 2016 erfüllte Eli Lillys hochkarätiges AD-Medikament Solanezumab die Erwartungen in einer Phase-3-Studie nicht;
Im Jahr 2017 gab Merck bekannt, dass es die Entwicklung von Verubecestat, einem BACE-Hemmer, der die Beta-Amyloid-Plasmaspiegel senkt, einstellt.
Im Jahr 2018 gaben Lilly und Astrazeneca den Abbruch der klinischen Phase-III-Studien mit Lanabecesta (BACE-Inhibitor), einem oralen Inhibitor der Alzheimer-Krankheit, bekannt.
2018 gab Pfizer seinen Rückzug aus der AD-Forschung und -Entwicklung bekannt.
Obwohl es viele Beispiele für das Scheitern der Erforschung von AD-Medikamenten gegeben hat, gibt es angesichts des riesigen blauen Ozeanmarktes immer noch Pharmaunternehmen, die nacheinander operieren.
Bojian und Eisai Lecanemab
Während das erste AD-Medikament von Bojian und Eisai, Aduhelm, in Schwierigkeiten geriet, scheint ihr zweites Medikament, Lecanemab, ein Kassenschlager zu werden. Bojian und Weisais Erwartung von Aduhelm verlagert sich auch allmählich zu Lecanemab. Lecanemab erfüllte die Erwartungen und erreichte im September seinen primären Endpunkt in einer validierten klinischen Phase-3-Studie zur Behandlung von Patienten mit leichter AD und AD-bedingter leichter kognitiver Beeinträchtigung. Gleichzeitig erreichte die Studie alle wichtigen sekundären Endpunkte.
Hengrui-Medizin SHR-1707
Ein inländisches Unternehmen, Hengrui Pharmaceutical, entwickelt ebenfalls eine monoklonale Antikörperinjektion, SHR-1707, die auf das A-Protein abzielt und bei der Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden soll. Am 10. März 2021 erhielt die klinische Studienanwendung von SHR-1707 die stillschweigende Genehmigung der NMPA für die Behandlung der Alzheimer-Krankheit. SHR-1707 ist der erste klinisch deklarierte A-Antikörper in China. Darüber hinaus wurde in den Vereinigten Staaten eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-I-Studie mit SHR-1707 durchgeführt, um die Sicherheit, Verträglichkeit, Pharmakokinetik und Pharmakodynamik einer einzelnen intravenösen Verabreichung von SHR{{ 8}} bei gesunden Erwachsenen und älteren Probanden.
Novartis Amilomotid
Eine placebokontrollierte Doppelblindstudie der Phase IIb mit Amilomotide, einem von Novartis entwickelten A-Impfstoff, zeigte eine starke serologische Reaktion in der Amilomotide-Gruppe, mit 55,1 Prozent in der 150-ug-Dosisgruppe und 81,1 Prozent in der 450-mg-Dosisgruppe. Erhalten Sie positive Ergebnisse.
Neue Medikamente zu finden ist nicht einfach, und die Spur für das "schwarze Loch" der Alzheimer-Krankheit ist noch schwieriger. Aufgeben ist sehr einfach, aber wähle diesen Weg, was ist, wenn er erfolgreich ist?
