Die Verzögerung des Alterungsprozesses ist eines der Hauptziele der modernen biomedizinischen Forschung. In Tiermodellen konnte gezeigt werden, dass die Modulation mehrerer Signalwege oder eine Einschränkung der Ernährung den Alterungsprozess verzögern und die Lebensdauer verlängern können. Diese Ansätze sind jedoch entweder unpraktisch oder können nicht einfach auf die allgemeine Bevölkerung angewendet werden.
Immer mehr Belege deuten darauf hin, dass bei langlebigen Fruchtfliegen, Fadenwürmern und Nagetieren die Expression von Genen für Entgiftungsenzyme sowie die Resistenz gegen Toxine erhöht sind.
In jüngsten Studien wurde zudem eine erhöhte Expression von Genen für den Arzneimittelstoffwechsel und die Entgiftung festgestellt, beispielsweise von Cytochrom-P450-Enzymen (CYP) und Glutathion-S-Transferasen (GST) in der Leber von Mäusen, die 17 lebensverlängernden Interventionen unterzogen wurden. Dies legt die Vermutung nahe, dass gezielte Entgiftungsprozesse eine sinnvolle Therapie zur Steigerung der Lebenserwartung sein könnten.
Nomilin ist eine natürliche Verbindung, die in Zitrusfrüchten wie Zitronen, Grapefruits und Orangen sowie in Orangenkernen und -schalen vorkommt.
Nomilin hat eine Reihe pharmakologischer Wirkungen, unter anderem wirkt es krebshemmend, entzündungshemmend, gegen Fettleibigkeit, antiviral, antioxidativ, immunmodulatorisch und neuroprotektiv, aber seine Rolle bei der Lebensverlängerung und spezifische Mechanismen sind noch nicht bekannt.
Das Team von Huang Cheng von der Shanghai University of Traditional Chinese Medicine, das Team von Cao Yu von der Shanghai Jiao Tong University und das Team von Zhu Huanhu von der Shanghai University of Science and Technology veröffentlichten in Nature Communications einen Artikel mit dem Titel „Pregnane X-Rezeptoragonist Nomilin verlängert Lebensdauer und Gesundheitsspanne in präklinischen Modellen durch Entgiftungsfunktionen“.
Die Studie ergab, dass Nomilin in präklinischen Modellen die Lebensdauer und Gesundheitsspanne durch Entgiftungsfunktionen verlängert, die durch die Aktivierung des Pregnan-X-Rezeptors (PXR) vermittelt werden.
Normillin soll bestimmte gesundheitsfördernde und krankheitsvorbeugende Eigenschaften haben, und Studien haben ergeben, dass es die Lebensdauer von WT N2-Nematoden dosisabhängig verlängert. Die Behandlung mit 25, 50 und 100 μM Normulin erhöhte die mittlere Lebensdauer um 9,4 %, 24 % bzw. 24 %.
Darüber hinaus wurde die Ansammlung von Lipofuszin, einem Biomarker der Alterung bei Cryptobacterium hidradenum, durch die nomenklatorische Ergänzung deutlich reduziert. Das Bewegungsverhalten gealterter Fadenwürmer, wie z. B. Körperbeugung, Kopfnicken und Rachenpumpen, wurde durch die Behandlung mit Nemerine ebenfalls deutlich verbessert. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass diese Daten darauf schließen, dass Nomeline den Alterungsprozess verlangsamen und die Lebensdauer und Gesundheitsspanne von Cryptobacterium hidradenum verlängern kann.
Um zu testen, ob Nomaline den Gesundheitszustand alternder Mäuse verbessern kann, verwendeten die Forscher D-Galactose-induzierte Mäuse, um die Symptome des menschlichen Alterns nachzuahmen. Dabei stellten sie fest, dass Nomaline den Alterungszustand verbesserte und die gesunde Lebensspanne von durch D-Galactose vorzeitig gealterten Mäusen verlängerte. Zudem wurde bestätigt, dass Nomaline die durch Toxine verursachte Alterung verbesserte, indem es die Entgiftungsfunktion der Mäuse aktivierte.
Anschließend analysierten die Forscher die gesundheitsverlängernde Wirkung von Nomilin bei mit D-Galactose behandelten PXR-Knockout-Mäusen. Als Ergebnis der D-Galactose-Behandlung zeigten die Mäuse eine Verkürzung der Verweildauer im Rotarod-Test und eine Zunahme der Anzahl der Stürze vom Rotarod. Im Gangtest wurde die Standbreite der mit D-Gal behandelten PXR-Hinterbeine vergrößert, während die Intervention mit Normilin die Ganginstabilität bei PXR -/- Mäusen nicht verbesserte.
D-Gal führte außerdem zu neuronalem Tod in hippocampalen CA1- und CA3-Zellen und zu entzündlicher Infiltration in der Leber von PXR-/--Mäusen. Diese Daten legen nahe, dass Nortriptylin die beeinträchtigte Motilität, den neuronalen Tod und die Leberentzündung bei durch D-Galaktose induzierten Alterungserscheinungen bei mPXR-defizienten Mäusen nicht lindert, was weiter belegt, dass die gesundheitsverlängernden Wirkungen von Nortriptylin durch mPXR-Aktivierung zustande kommen.
Zusammenfassend stellte diese Studie fest, dass Nortriptylin die gesunde Lebensspanne bei Fadenwürmern und Mäusen verlängert und die Genexpression von Entgiftungsenzymen durch Aktivierung von nukleären Hormonrezeptoren reguliert. Die Entgiftungsfunktion von Nemalin könnte mit der Langlebigkeitssignalisierung des IIS verknüpft sein, und daher könnte die gezielte Beeinflussung von PXR eine praktikable Strategie zur Förderung von Langlebigkeit und Gesundheit sein.
