Krebsimmuntherapiemedikamente, sogenannte PD-1-Hemmer, werden häufig eingesetzt, um das Immunsystem zur Bekämpfung von Krebs anzuregen. Viele Patienten reagieren jedoch entweder nicht auf diese Medikamente oder entwickeln eine Resistenz. Ein neuartiger niedermolekularer Arzneimittelkandidat namens ABBV-CLS-484, der derzeit in einer klinischen Studie im Frühstadium getestet wird, soll die Reaktion der Patienten auf solche Immuntherapien verbessern.
In einer neuen Studie berichten Forscher des Broad Institute, von AbbVie und Calico Life Sciences nun, dass das niedermolekulare Medikament ABBV-CLS-484 das Tumorwachstum verlangsamt und das Überleben bei Versuchsmäusen durch zwei verschiedene Mechanismen verbessert – es macht Tumore empfindlicher für Immunangriffe und steigert die Aktivität der Immunzellen. Die Ergebnisse wurden am 4. Oktober 2023 online in Nature unter dem Titel „Der PTPN2/PTPN1-Inhibitor ABBV-CLS-484 entfesselt eine starke Anti-Tumor-Immunität“ veröffentlicht.
Das Molekül wirkt, indem es die Proteine PTPN2 und PTPN1 blockiert, die normalerweise die Fähigkeit einer Zelle unterbinden, Signale wahrzunehmen, die Immunzellen aktivieren. Die Autoren fanden heraus, dass das Molekül durch die Hemmung von PTPN2/N1 Immunzellen, sogenannte T-Zellen und NK-Zellen, in effektivere Tumorzellkiller verwandelt und Tumorzellen gleichzeitig anfälliger für Angriffe macht. Die Blockierung von PTPN2/N1 trägt auch dazu bei, die Erschöpfung der T-Zellen zu verringern, eine Art von T-Zell-Dysfunktion, die als Ursache für die Resistenz gegen bestimmte Krebsimmuntherapien gilt.
Das Molekül wirkt, indem es die Proteine PTPN2 und PTPN1 blockiert, die normalerweise die Fähigkeit einer Zelle unterbinden, Signale wahrzunehmen, die Immunzellen aktivieren. Die Autoren fanden heraus, dass das Molekül durch die Hemmung von PTPN2/N1 Immunzellen, sogenannte T-Zellen und NK-Zellen, in effektivere Tumorzellkiller verwandelt und Tumorzellen gleichzeitig anfälliger für Angriffe macht. Die Blockierung von PTPN2/N1 trägt auch dazu bei, die Erschöpfung der T-Zellen zu verringern, eine Art von T-Zell-Dysfunktion, die als Ursache für die Resistenz gegen bestimmte Krebsimmuntherapien gilt.
Der duale Wirkmechanismus des Moleküls – es zielt sowohl auf Tumorzellen als auch auf Immunzellen – ist im Vergleich zu anderen Krebsimmuntherapien, einschließlich PD-1-Medikamenten, einzigartig. Nach Ansicht der Autoren könnte dies erklären, warum das Molekül in Tiermodellen so wirksam ist und möglicherweise nicht einmal in Kombination mit anderen Medikamenten, wie etwa Anti-PD-1-Therapien, verwendet werden muss.
AbbVie und Calico Life Sciences entdeckten das Molekül namens ABBV-CLS-484 im Jahr 2017, nachdem Forscher der Tumor Immunotherapy Discovery Engine (TIDE) des Broad Institute herausgefunden hatten, dass das PTPN2-Gen ein vielversprechendes Ziel für die Krebsimmuntherapie ist (Nature, 2017, doi:10.1038/nature23270). Die Unternehmen führen derzeit klinische Studien der Phase 1 mit diesem Molekül und einem weiteren verwandten Molekül namens ABBV-CLS-579 durch, das ebenfalls von ihnen entwickelt wurde.
Dr. Robert Manguso vom Broad Institute, Co-Autor der Studie, sagte: „Dies ist eine beispiellose Gelegenheit, die Funktionsweise der Immunreaktion zu untersuchen. Die Möglichkeit, diesen Signalweg in klinischen Studien weiter zu erforschen, ist wirklich wichtig.“
Manguso und Kathleen Yates leiten gemeinsam das TIDE-Programm am Broad Institute, das CRISPR-Screens und andere Tools verwendet, um systematisch Gene wie PTPN2 bei Tieren zu identifizieren, die Krebserkrankungen nutzen, um Immuntherapien zu entgehen. TIDE-Senior-Forscherin Hakimeh Ebrahimi-Nik und Christina Baumgartner, leitende Forschungswissenschaftlerin bei AbbVie, sind Co-Erstautorinnen des Papiers. Neben Manguso und Yates leiteten Jennifer Frost, eine AbbVie-Forscherin, und Philip Kym, Vizepräsident für globale medizinische Chemie bei AbbVie, die Studie in Zusammenarbeit mit Wissenschaftlern von Calico Life Sciences.
Yates sagte: „Es verblüfft mich immer noch, dass wir von der Entdeckung eines Ziels im Jahr 2017 bis zum Beginn der Erprobung des Medikaments an Patienten im Jahr 2020 gekommen sind. Die Nutzung dieser Partnerschaften, Ressourcen, Technologien wie CRISPR und der Möglichkeiten der medizinischen Chemie von AbbVie – all diese Faktoren kommen zusammen und es fühlt sich an, als würde man die Schnellvorlauftaste drücken.“
Entdeckung des PTPN2/N1-Aktivzentrum-Inhibitors ABBV-CLS-484.
Bild aus Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
Bild aus Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-06575-7.
„Die Entdeckung eines Mechanismus, der das Potenzial hat, das Leben von Menschen zu verändern, ist einer der aufregendsten und lohnendsten Aspekte der Arbeit eines Wissenschaftlers in der Arzneimittelforschung“, sagte Baumgartner. „Wir arbeiten jeden Tag mit einem Gefühl der Dringlichkeit und Hingabe, weil wir wissen, dass die Patienten auf uns warten. Durch die Zusammenarbeit mit unseren Partnern bei Calico Life Sciences und dem Broad Institute sind wir in der Lage, diese innovativen Moleküle schnell zu entdecken, zu charakterisieren und zu entwickeln.“
Kym fügte hinzu: „Die Identifizierung oral bioverfügbarer niedermolekularer Arzneimittel, die auf das aktive Zentrum von Phosphataseanaloga abzielen, ist eine große Herausforderung. Frühere Bemühungen der Pharmaindustrie, Inhibitoren zu entwickeln, die auf das aktive Zentrum von Phosphatasen abzielen, waren tatsächlich erfolglos, weshalb diese Zielmoleküle allgemein als „nicht medikamentös behandelbare“ Zielmoleküle angesehen werden. Es ist daher sehr spannend zu sehen, dass diese Zusammenarbeit die Einführung dieses ersten klinischen Kandidaten dieser Klasse erfolgreich ermöglicht.“
Marcia Paddock, Co-Autorin des Artikels und Leiterin der Abteilung für neue Zielentwicklungen in der Onkologie bei Calico Life Sciences, sagte: „Diese Dreier-Kooperation zwischen Calico Life Sciences, The Broad Institute und AbbVie zeigt, dass die Kombination der besten Eigenschaften der Wissenschaft mit den besten Eigenschaften der Industrie den wissenschaftlichen Fortschritt beschleunigen kann – in diesem Fall durch die Umsetzung früher biologischer und gezielter Entdeckungen in klinische Verbindungen, die ersten bekannten Inhibitoren des aktiven Zentrums der Phosphatase.“
Krebs bekämpfen
Im Jahr 2017 durchforsteten Manguso und Forscher, darunter W. Nicholas Haining (damals am Dana-Farber Cancer Institute, heute bei Arsenal Bio), in einem Experiment, das später die Grundlage für TIDE bilden sollte, systematisch fast 2.400 Krebsgene in Mäusen und suchten nach Genen, die Melanomtumoren mehr oder weniger empfindlich gegenüber PD-1-Hemmern machten. Sie nahmen das PTPN2-Gen ins Visier und stellten fest, dass die Ausschaltung des Gens Tumorzellen empfindlicher gegenüber einer Anti-PD-1-Therapie machte.
Doch Manguso und Yates hatten noch einen weiteren Grund zur Hoffnung: PTPN2 wird in T-Zellen stark exprimiert, und frühere Studien haben gezeigt, dass das Ausschalten dieser Zelle dazu beitragen kann, diese Zellen zu aktivieren und so ihre Fähigkeit zur Tumorbekämpfung zu verbessern. PTPN2 hemmt die Signalübertragung in einem wichtigen Immunweg namens JAK-STAT.
Da diese Phosphatasen jedoch so stark geladen sind, haben Pharmaunternehmen Schwierigkeiten, Inhibitoren zu entwickeln, die an das aktive Zentrum der Phosphatasen binden. Dies bedeutet, dass die Medikamente, die an sie binden, ebenfalls stark geladen sein müssen, was es ihnen erschwert, die Zellmembran zu durchdringen und in die Zelle einzudringen.
In der Literatur gab es Hinweise darauf, dass dies sehr schwierig sein würde, aber AbbVie hat dieses Problem auf sehr furchtlose Weise gelöst", sagt Manguso. "Diese Kultur des Optimismus war für den letztendlichen Erfolg des Projekts sehr wichtig."
Den Wissenschaftlern von AbbVie ist es gelungen, ein kleines Molekül namens ABBV-CLS-484 zu entwickeln, das in Zellen eindringt und an die Phosphatasen PTPN2 und PTPN1 bindet. Tumore bei mit dem Molekül behandelten Tieren wuchsen langsamer und überlebten länger als bei unbehandelten Tieren. Dies legt nahe, dass ABBV-CLS-484 im Gegensatz zu vielen anderen neuen Immuntherapien möglicherweise auch allein wirkt.
Die Autoren stellten außerdem fest, dass Mäuse, die sowohl mit dem Molekül als auch mit einem Anti-PD-1-Medikament behandelt wurden, einen größeren Nutzen zeigten, was darauf schließen lässt, dass das Molekül in Kombination mit anderen Immuntherapien bei Patienten eingesetzt werden könnte.
Harmonisierende Wirksamkeit
Unter der Leitung von Ebrahimi-Nik vom Broad Institute und Baumgartner von AbbVie entdeckten diese Autoren zusammen mit Wissenschaftlern von Calico den Wirkungsmechanismus des niedermolekularen Arzneimittels, der möglicherweise erklärt, warum es bei Versuchstieren so wirksam ist. Sie fanden heraus, dass die Hemmung von PTPN2 und PTPN1 in Tumorzellen diese Zellen anfälliger für bestimmte zelltötende Signale von Immunzellen machte und auch krebsbekämpfende NK- und T-Zellen in Tiertumoren und menschlichen Blutproben aktiver machte.
Darüber hinaus scheint ABBV-CLS-484 die Erschöpfung der T-Zellen zu verringern. Mit diesem Molekül behandelte T-Zellen bleiben funktionsfähig und teilen sich, wodurch das Krebswachstum auch in Situationen kontrolliert wird, in denen T-Zellen normalerweise Schwierigkeiten haben, ihre Aufgabe zu erfüllen, wie etwa in Tumoren, bei denen keine Infiltration durch Immunzellen erkennbar ist oder sich diese auf andere Körperteile ausgebreitet haben.
Diese Autoren fanden heraus, dass ABBV-CLS-484 zu einer Erhöhung der JAK-STAT-Signalgebung führt, was dazu beitragen kann, die T-Zellen aktiv zu halten und ihr Versagen zu verhindern. Ebrahimi-Nik sagte, dass diese starke Wirkung auf T-Zellen bei anderen Immuntherapien, einschließlich Anti-PD-1-Medikamenten, nicht beobachtet worden sei.
Sie sagte: „Als wir die Tiere mit unseren niedermolekularen Inhibitoren behandelten, beobachteten wir, dass bestimmte CD8+ T-Zellpopulationen in den Tumoren aktiver waren – sie waren effizienter, proliferativer und weniger erschöpft. Das hat uns sehr beeindruckt.“
TIDE-Forscher arbeiten derzeit mit Wissenschaftlern von AbbVie, Calico Life Sciences und anderen Teams zusammen, um eine neue Phase klinischer Studien zu entwerfen und Marker für die Patientenreaktion auf ABBV-CLS-484 zu identifizieren.
Yates sagte: „Die Aufhebung der Hemmung der JAK-STAT-Signalisierung in diesen T-Zellen macht sie zu äußerst wirksamen Frontkämpfern und reduziert gleichzeitig die Erschöpfung der T-Zellen erheblich. Unseres Wissens wurde dies bei Immuntherapeutika mit kleinen Molekülen bisher nicht beobachtet. Wir freuen uns sehr darauf, zu erfahren, wie sich dadurch die Reaktion der Patienten verbessern wird.“
