Die Krebsimmuntherapie kann die Behandlung vieler Krebsarten revolutionieren, indem sie eine Immunreaktion gegen den Tumor auslöst. Immuntherapien, die Checkpoint-Rezeptoren (Proteine, die die Fähigkeit von T-Zellen einschränken, Tumore anzugreifen) wie PD-1 blockieren, sind heute die Behandlung der Wahl für viele Arten solider Tumore. Die Einführung von PD-1-Blockern kann jedoch dazu führen, dass T-Zellen zusammen mit Krebszellen auch gesundes Gewebe angreifen. Dies kann schwerwiegende und manchmal lebensbedrohliche Nebenwirkungen verursachen, wodurch der therapeutische Nutzen der Immuntherapie verringert wird.
In einer kürzlich in der internationalen Fachzeitschrift Nature veröffentlichten Studie mit dem Titel „PD-1 erhält die Toleranz von CD8-T-Zellen gegenüber kutanen Neoantigenen aufrecht“, haben Wissenschaftler der medizinischen Fakultät der Yale University und anderer Institutionen gezeigt, welche Rolle PD-1 bei der Behandlung von Krebszellen spielt. Die Studie enthüllt, wie PD-1 dazu beiträgt, gesundes Gewebe im Körper aufrechtzuerhalten. Die Erkenntnisse können Wissenschaftlern dabei helfen, die Nebenwirkungen der PD-1-Blockade-Immuntherapie zu verhindern, zu behandeln oder rückgängig zu machen.
Obwohl wir wissen, warum die Blockierung der Funktion von Checkpoint-Rezeptoren die körpereigene Immunantwort gegen Krebs verstärkt, wissen wir nicht, warum diese Immuntherapien auch schwere Nebenwirkungen in normalen Organen verursachen. Das Auftreten dieser Nebenwirkungen deutet jedoch darauf hin, dass Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 im normalen menschlichen Organismus häufig am laufenden Prozess des Schutzes gesunden Gewebes vor Immunangriffen beteiligt sind", schreiben die Forscher in dem Artikel. Derzeit können Ärzte nicht vorhersagen, bei welchen Personen Nebenwirkungen häufiger auftreten und welche gesunden Organe durch die Immuntherapie angegriffen werden. Nebenwirkungen können Ärzte dazu veranlassen, die Immuntherapie abzubrechen oder Immunsuppressiva zu verschreiben, die häufig einige Nebenwirkungen auf die Antikrebswirkung der Immuntherapie haben.
Bild von:Natur(2023). DOI:10.1038/s41586-023-06217-y
Unsere Studie zeigt zum ersten Mal, dass PD-1 eine Schlüsselrolle dabei spielt, T-Zellen davon abzuhalten, normales Gewebe bei gesunden Personen anzugreifen, und könnte Wissenschaftlern eines Tages dabei helfen, neue Wege zu finden, um die Nebenwirkungen der Immuntherapie zu reduzieren oder zu verhindern, sagte der Forscher Professor Nikhil Josh. In dieser Studie entwickelten die Forscher eine neue Generation von Mausmodellen, um die Rolle von PD-1 bei der Verhinderung von Angriffen gesunder Haut durch T-Zellen zu untersuchen. Sie ahmten die Immuntherapie nach, indem sie PD-1 blockierten, und stellten fest, dass die Mäuse einige der gleichen Hauterkrankungen entwickelten, die bei Krebspatienten beobachtet wurden, die mit PD-1-Blockern behandelt wurden; die Analyse von Hautbiopsien von Krebspatienten bestätigte die im Mausorganismus erzielten Ergebnisse.
Die Daten der Forscher an Mäusen und Menschen stützen die Hypothese, dass Checkpoint-Rezeptoren wie PD-1 eine Gatekeeper-Funktion bei der Aufrechterhaltung der Gewebehomöostase spielen können, indem sie die Anwesenheit funktioneller T-Zellen in peripheren Geweben ohne Immunopathie ermöglichen. Sie gehen davon aus, dass eine PD-1-Blockade-Immuntherapie diese physiologischen Regulationsfunktionen beeinträchtigen und zu unerwünschten Ereignissen führen kann. Diese Studie legt auch den Grundstein für zukünftige Wissenschaftler, die verbesserte Immuntherapien entwickeln möchten, die unerwünschte Ereignisse vermeiden.
Zusammengefasst unterstützen die Ergebnisse dieses Artikels ein spezifisches Modell der peripheren T-Zell-Toleranz, bei dem PD-1 es antigenspezifischen Effektor-CD8-T-Zellen ermöglicht, mit Antigen-exprimierenden Zellen in Geweben ohne immunpathologische Manifestationen zu koexistieren.
