Yasheng Pharmaceutical gab am 10. November (heute) auf seinem öffentlichen Wechat-Konto bekannt, dass das Unternehmen dabei ist, einen neuen embryonalen ektodermalen Entwicklungsprotein (EED)-Inhibitor der Klasse 1, APG-5918, zu entwickeln, der von der National genehmigt wurde Drug Evaluation Center (CDE) der Medical Products Administration (NMPA) für klinische Studien. Klinische Studien der Phase I werden zur Behandlung von fortgeschrittenen soliden Tumoren oder hämatologischen Malignomen durchgeführt.
Zuvor wurde dieser in der Entwicklung befindliche Stamm für die Durchführung klinischer Studien in den Vereinigten Staaten für die Indikationen fortgeschrittener solider Tumore oder hämatologischer Tumore zugelassen, was eine weitere große Errungenschaft der „Sino-US Double Report“-Strategie des Unternehmens darstellt, die im Wesentlichen realisiert wurde der synchrone Fortschritt zwischen China und den Vereinigten Staaten. APG-5918 ist der erste EED-Hemmer, der in China in die klinische Phase eingetreten ist.
Dies ist eine multizentrische, offene Phase-I-Dosiseskalations- und Dosiserweiterungsstudie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und Wirksamkeit von oralem APG-5918 bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder hämatologischen Malignomen. Professor Xu Ruihua, Präsident der Chinesischen Gesellschaft für klinische Onkologie und Direktor und Präsident des Krebspräventionszentrums der Sun-Yat-sen-Universität, wird der Hauptprüfer (PI) der klinischen Studie sein.
EZH2 wird in einer Vielzahl von menschlichen Krebsarten stark exprimiert und fördert die Karzinogenese und Malignität, und es hat sich gezeigt, dass die gezielte Hemmung der EZH2-Methyltransferase-Aktivität eine erfolgreiche Krebsbehandlungsstrategie ist. Nichtsdestotrotz können sekundäre Mutationen in EZH2 eine erworbene Resistenz hervorrufen, und seine Homologie, EZH1, hat auch Methyltransferase-Aktivität, was zu einer begrenzten EZH2-Inhibitor-Aktivität führt. Es wurde festgestellt, dass die Polyproteinizität des PRC2-Komplexes und die EZH2-Aktivität stark vom Gerüst und der regulatorischen Rolle von EED abhängen. Verbindungen, die EED der PRC2-Untereinheit hemmen, unterbrechen die Protein-Protein-Interaktionen (PPI) von ee-EZH2 und beeinträchtigen anschließend die PRC2-Funktion, was zu einem Verlust der durch H3K27me3 stimulierten PRC2-Aktivität führt und die Trimethylierung von H3K27 verhindert [1]. Daher hat das Targeting des EED-Proteins als alternative Inaktivierungsstrategie zur Hemmung von PRC2 in den letzten Jahren große Aufmerksamkeit erlangt.
APG-5918 ist ein neuartiger, leistungsstarker und hochselektiver niedermolekularer Inhibitor des EED-Proteins, der von Yasheng Pharmaceutical mit oraler Aktivität entwickelt wird. Mit seiner hohen Bindungsaffinität hat APG-5918 breite klinische Anwendungsaussichten bei hämatologischen Tumoren, soliden Tumoren und Nicht-Tumor-Indikationen, indem es die Tumorgewebe-Epigenetik und die Tumormikroumgebung reguliert. APG-5918 kann selektiv an die H3K27me3-Domäne auf dem EED-Protein binden, was zu einer Konformationsänderung in der H3K27me3-Bindungstasche von EED führt, wodurch verhindert wird, dass EED mit der Histonmethyltransferase EZH2 interagiert. Vorläufige Daten demonstrieren die proliferative In-vitro-Aktivität von APG-5918 gegen Tumorzellen in mehreren Tumorzelllinien sowie in PDX/CDX-Modellen des EZH2--mutierten B-Zell-Non-Hodgkin-Lymphoms, INI 1-negatives malignes Rhabdomiom, BAP1-mutiertes Meseliom und Prostatakrebs.
Professor Xu Ruihua, Direktor und Dekan des Krebspräventionszentrums der Sun-Yat-sen-Universität, sagte:
Das Targeting von PRC2-Komplexproteinen, insbesondere EED, kann bei Tumoren mit bestimmten genetischen Eigenschaften wirksam sein. Der EED-Inhibitor APG-5918 zeigte sowohl in vitro als auch in vivo eine deutliche Zielbindung und zielbezogene Antitumoraktivität. Es ist weitere klinische Forschung wert, um seine Wirksamkeit zu untersuchen. Das Targeting von PRC2-Komplexproteinen, insbesondere EED, kann bei Tumoren mit bestimmten genetischen Eigenschaften wirksam sein. Der EED-Inhibitor APG-5918 zeigte sowohl in vitro als auch in vivo eine deutliche Zielbindung und zielbezogene Antitumoraktivität. Es ist weitere klinische Forschung wert, um seine Wirksamkeit zu untersuchen.
Dr. Zhai Yifan, Chief Medical Officer von ASeng Medicine, sagte:
Dies ist ein weiterer großer Fortschritt, nachdem der Antrag auf klinische Studie für die Tumorindikation von APG-5918 in den Vereinigten Staaten genehmigt wurde, und spiegelt auch das Festhalten von Axen an der chinesisch-amerikanischen Dual-Return-Strategie und der globalen Innovationsstärke wider. Wir freuen uns auf die Zusammenarbeit mit Präsident Xu, um die klinische Entwicklung von APG-5918 aktiv zu fördern, damit mehr Patienten frühzeitig davon profitieren.
