In jeder der 50 Familien aus den Niederlanden, Großbritannien, den USA und China gab es ein Kind, das durch eine Mutation im Cntnap1-Gen (Contactin-Associated Protein 1) gelähmt war. Diese Kinder können sich nicht bewegen. Ihre Familien füttern sie, wechseln ihre Windeln und sorgen dafür, dass sie rund um die Uhr von jemandem überwacht werden. Menschliche CNTNAP1-Mutationen werden mit myelinisierender Neuropathie Typ 3 (hypomyelinisierende Neuropathie-3) in Verbindung gebracht, die schwere neurologische Defizite verursacht.
In einer neuen Studie haben Manzoor Bhat, MD, PhD, vom University of Texas Health Science Center in San Antonio, und sein Team Entdeckungen gemacht, die eine Gentherapie für diese schwer betroffenen Kinder vielversprechend erscheinen lassen. Die Ergebnisse wurden am 19. Oktober 2023 online in Cell Reports unter dem Titel „Mausmodelle der menschlichen CNTNAP1--assoziierten angeborenen hypomyelinisierenden Neuropathie und genetische Wiederherstellung muriner neurologischer Störungen“ veröffentlicht. genetische Wiederherstellung muriner neurologischer Defizite“.
Bhat sagte: „Wir haben genetische Informationen von diesen Familien erhalten und transgene Mausmodelle konstruiert, die menschliche Mutationen und menschliche Krankheiten nachbilden. Unsere Mäuse weisen dieselben Phänotypen oder Schwächen auf wie diese Kinder.“ Bhat ist ein führender Forscher auf dem Gebiet der Neuronen- und Gliobiologie und sein Labor entdeckte 2001 das Maus-Gen Cntnap1.
Eine Methode der Rettung
Bei einem transgenen Tier wurde ein fremdes Gen in das Genom eingeführt. Die in Bhats Labor entwickelten transgenen Mäuse besitzen sowohl eine normale Kopie des Cntnap1-Gens als auch eine mutierte Kopie, die die bei diesen Kindern beobachtete Mutation widerspiegelt. Bhat sagt: „Wir können steuern, wann das normale Gen aktiviert wird. Es hat sich herausgestellt, dass wir das normale Gen nutzen können, um diese Mäuse von ihren neurologischen Defiziten zu befreien.“
In einer Reihe von Experimenten aktivierten diese Autoren das normale Cntnap1-Gen bei der Geburt, fünf Tage nach der Geburt, zwei Wochen nach der Geburt, einen Monat nach der Geburt und drei Monate nach der Geburt bei den Mäusen. Je früher sie das normale Cntnap1-Gen aktivierten, desto schneller erholten sich diese Mäuse und desto vollständiger war die Rettung.
„Je länger wir warteten, desto schlechter wurde der Zustand dieser Mäuse“, sagte Bhat. Das liegt daran, dass das Gen Cntnap1 ein Protein produziert, das die Weiterleitung von Nervenimpulsen steuert. Wenn wir ein oder zwei Monate warten, ist die Nervenfunktion bereits schwach, die Muskeln werden schwach und die Mäuse können ihre motorische Koordination nicht aufrechterhalten.“
Bild aus Cell Reports, 2023, doi:10.1016/j.celrep.2023.113274.
Diese Mäuse wurden auf einen Balken gesetzt, um ihre Bewegung zu messen. Nachdem die normale Kopie des Cntnap1-Gens aktiviert wurde, begannen sie mit der Zeit, den Balken mit Leichtigkeit zu passieren. Dies liegt daran, dass das normale Cntnap1-Gen Proteine produziert, die die Nervensignalübertragung verbessern.
Der Weg zur Gentherapie
Die nächste Phase dieser neuen Forschung besteht darin, Cntnap1-Mutantenmäusen ein Virus zu injizieren, das das Cntnap1-Protein produziert. Wenn präklinische Studien vielversprechende Ergebnisse zeigen, wäre der nächste Schritt eine Gentherapie bei Kindern.
„Das von uns konstruierte Mausmodell ist das erste Mausmodell dieser Krankheit und die erste Heilung der Krankheit“, sagt Bhat. „Jetzt bereiten wir uns auf die zukünftige Gentherapie vor.“
