Nachdem Forschern ein Durchbruch im Verständnis der Beziehung zwischen natürlich vorkommenden Enzymen und dem Leberkrebsmedikament Sorafenib gelungen ist, der möglicherweise die Wirksamkeit des Medikaments verbessern könnte, das derzeit das Leben von Leberkrebspatienten lediglich um 2-3 Monate verlängert, haben Wissenschaftler der Purdue University und anderer Institutionen in einem kürzlich in der internationalen Fachzeitschrift Cell Death & Disease veröffentlichten Artikel mit dem Titel „RNA-Helikase DDX5 moduliert die Sorafenib-Empfindlichkeit bei hepatozellulärem Karzinom über die Wnt/-Catenin-Ferroptose-Achse“ einen Zusammenhang zwischen dem Enzym DDX5 und dem Leberkrebsmedikament Sorafenib aufgedeckt, der vielversprechend für die Kombination vorhandener Krebsmedikamente mit Therapien sein könnte, die die Produktion von DDX5 stimulieren, um eine wirksame Behandlung von Leberkrebs zu ermöglichen.
Wenn wir einen Weg finden, DDX5 während der Behandlung durchgängig in der Leber zu exprimieren, könnten Sorafenib und andere Polytyrosinkinase-Inhibitoren eine bessere Anti-Tumor-Wirksamkeit aufweisen, was eine grundlegende Entdeckung sein könnte, die zur Entwicklung neuer Therapien zur wirksamen Behandlung von Leberkrebs führen könnte", sagte die Forscherin Ourania Andrisani. Weltweit sterben jedes Jahr mehr als 750.000 Menschen an Leberkrebs, und selbst in wohlhabenden Ländern ist die Überlebensrate von Leberkrebspatienten niedrig und reicht von weniger als 10 % in mehreren europäischen Ländern bis zu 30 % in Japan. Mehr als die Hälfte aller Leberkrebsfälle weltweit werden durch chronische Infektionen mit dem Hepatitis-B-Virus verursacht, und jetzt werfen Forscher Licht auf die Schlüsselrolle von DDX5 in der viralen Biosynthese, einer speziellen Klasse von Proteinen, den sogenannten RNA-Dekonjugationsenzymen, die die Struktur der RNA verändern und an allen Aspekten der RNA-Biologie beteiligt sind.
In dieser neuesten Studie untersuchten die Forscher den Zusammenhang zwischen DDX5 und Sorafenib, einem Medikament, das zur Behandlung von Leberkrebs eingesetzt wird, dessen Wirksamkeit jedoch nur von kurzer Dauer ist. Bei einer Analyse von Leberkrebszellen und Krankenakten von Patienten, die mit Sorafenib behandelt wurden, stellten die Forscher fest, dass Patienten mit höheren DDX5-Werten in ihrem Organismus tendenziell länger lebten als Patienten mit niedrigeren Werten. Es war bekannt, dass Sorafenib selbst in der Lage war, die DDX5-Werte in Leberkrebszellen und Tiermodellen von Leberkrebs zu senken, und die RNA-Sequenzierung zeigte, dass das Medikament Gene aktiviert, die für den Wnt/-Linker-Signalweg wesentlich sind, eine Reihe von molekularen Schritten, die normalerweise während der embryonalen Entwicklung der Leber aktiviert werden und die, wenn sie unangemessen aktiviert werden, tendenziell direkt mit der Leberkarzinogenese verbunden sind.
Von Wissenschaftlern wird erwartet, dass sie neuartige Therapien zur Behandlung von Leberkrebs beim Menschen entwickeln.
Bild aus: Cell Death & Disease (2023). DOI:10.1038/s41419-023-06302-0
Anschließend führten die Forscher eine Studie mit gentechnisch veränderten Leberkrebszellen durch und fanden heraus, dass eine Erhöhung des DDX5-Proteinspiegels die Effizienz von Sorafenib bei der Verringerung des Wachstums von Lebertumoren verbessern kann. Anschließend modifizierten die Forscher ihre Leberkrebszellen so, dass sie bei Behandlung mit dem Antibiotikum Doxycyclin DDX5-Protein produzierten. Anschließend verwendeten die Forscher Therapien mit Sorafenib in Kombination mit oder ohne Doxycyclin, um Tumore zu behandeln, die durch gentechnisch veränderte Zellen entstanden waren, die in den Organismus von Mäusen implantiert wurden, und als Kontrollgruppe. Sie stellten fest, dass die mit Doxycyclin behandelten Tumore deutlich weniger schwer waren als diejenigen, die nicht zur Produktion hoher DDX5-Spiegel angeregt worden waren. Während der zweiwöchigen Dauer der Therapien, bei denen Sorafenib und Doxycyclin zur Produktion von DDX5 verwendet wurden, verringerte sich das Gewicht der Tumore in den Mäuseorganismen im Durchschnitt um 50 Prozent, während die Verwendung von Millicarbamycin allein oder vielleicht Sorafenib allein keinen signifikanten Einfluss auf das Gewicht der Tumore hatte.
In früheren Studien haben Forscher herausgefunden, dass DDX5 die HBV-Replikation hemmt und dass die DDX5-Werte bei einer chronischen Hepatitis B-Infektion sinken. Nun haben sie herausgefunden, dass DDX5 dazu beitragen kann, den Wnt/Beta-Catenin-Signalweg zu hemmen. Mögliche Therapien, die auf dieser neuen Entdeckung basieren, könnten laut Forscher Andrisani in erster Linie darin bestehen, mRNA in die Leberzellen zu transportieren und dort die Produktion des DDX5-Proteins anzuregen, ähnlich der Verwendung von mRNA im COVID-19-Impfstoff, um Zellen anzuweisen, virale Proteine herzustellen.
Die Forscher hoffen, dass diese Entdeckung die Entwicklung neuer Therapien anregen wird, die diesen Mechanismus nutzen, was ein sauberes Mittel zur Bekämpfung von Krebszellen in der Leber sein könnte, und dass die Behandlung so lange fortgesetzt werden kann, wie der Patient Sorafenib einnimmt, und dass nach Beendigung der Therapie auch der Transport von DDX5 aufhört. Daher könnte die Überexpression von DDX5 in Kombination mit einem Multi-Tyrosinkinase-Inhibitor eine vielversprechende neue therapeutische Strategie zur Behandlung von Leberzellkarzinomen beim Menschen sein.
