IEinführung
Als die am weitesten verbreitete neurodegenerative Erkrankung gibt es bisher keine wirksame Behandlung der Alzheimer-Krankheit. Am 3. Juni enthüllte ein auf Nature Neuroscience veröffentlichter Artikel, dass die Ursache der Alzheimer-Krankheit (AD) die lysosomale Versauerungsstörung ist, was am ehesten der Wahrheit am nächsten kommt. Dies ist jedoch nicht weit von der endgültigen Entwicklung von Medikamenten gegen die Alzheimer-Krankheit entfernt.
Zu den Merkmalen neuropathologischer Veränderungen im AD-Gehirn gehören: a Amyloid-Plaques, gebildet durch Proteinablagerung, neurofibrilläre Tangles (intrazelluläre Aggregate aus hyperphosphorylierten Tau-Proteinen), Synapsenverlust und -atrophie, selektive Erschöpfung von Neurotransmittersystemen (wie Acetylcholin) und Lewy-Körperchen (einige Fälle), die zu Informationsstörungen führen Austausch zwischen Neuronen bis hin zum Tod von Neuronen und führen schließlich zu ad. Daher konzentriert sich das derzeitige Denken in der Arzneimittelentwicklung hauptsächlich auf die Freigabe Amyloidprotein (a Protein), Tau-Protein und Schmerzen regulierend (Acetylcholinesterase-Hemmer), aber in den letzten Jahren gab es auch einige neue Mechanismen und Behandlungen von AD, wie z. B. Entzündungstheorie, Stammzelltherapie und Gentherapie. Die Neuropathologie der Alzheimer-Krankheit umfasst zahlreiche amyloide Proteine – (A ) Extrazelluläre Amyloid-Plaques von Oligomeren und intraneuronale Tangles, die phosphoryliertes Tau enthalten. Mikroglia und Astrozyten werden aktiviert, was zur Ausbreitung von Neuroinflammation und Neuropathologie führt. EIN Hypothese der Proteinkaskade a Protein ist der Hauptproteinbestandteil diffuser und neuroinflammatorischer Plaques, der aus der Proteolyse des Amyloid-Vorläuferproteins (APP) stammt. App ist ein Typ-1-integriertes Transmembranprotein mit a Der C-terminale Teil von ist in die Zellmembran eingebettet. Erzeuge ein Protein erfordert zwei aufeinanderfolgende Proteinhydrolyseschritte, die zunächst durch bestimmt werden - sekretorisches Enzym in a Die N-terminale Region der Sequenz spaltet App und erzeugt etwas kürzere lösliche N-Termini (Apps ） und Amyloid-C-terminales Fragment (C99), - Die Spaltung von C99 durch Sekretase setzt 50 Reste am C-Terminus von app frei, genannt intrazelluläre App-Domäne (AICD) und a .
Bei ihrem Abbau übernehmen Lysosomen in Zellen die meiste Arbeit. Lysosomale Übersäuerungsstörungen führen zu zellulären Fehlern bei der Produktion von a Das Protein kann nicht normal abgebaut werden und unterstützt dann das Lysosom, wodurch die Zelle platzt und a Das Protein wird außerhalb der Zelle freigesetzt und bildet weiter Plaque.
A Proteine können eine Reihe von Signalkaskaden auslösen. Studien haben gezeigt, dass sie die synaptische Plastizität (Merkmale der einstellbaren synaptischen Verbindungsstärke (Freisetzung von Neurotransmittern, empfindlicher Zelltyp, der die Synapse empfängt usw.) oder die synaptische Dichte auf folgende Weise verringern kann. 1. Es bindet an zelluläres Prionprotein (PrPC) , aktiviert die Fyn-Kinase und schaltet dann die Langzeithemmung von Synapsen (LTD) über den NMDA-Typ-Glutamatrezeptor (NMDAR)-Weg ein 2. Der Nicht-NMDAR-Weg bildet einen ternären Komplex mit PrPc und metabotropen Glutamat-5-Rezeptoren (mglu5rs), was resultiert bei beeinträchtigter synaptischer Plastizität und verminderter synaptischer Dichte 3. A Die Akkumulation von Tau-Protein kann indirekt zur Akkumulation und Diffusion von Tau-Protein in Gehirnregionen führen. 4,A Protein kann den Acetylcholinrezeptor (AChR) hemmen, Ltd induzieren und zu einer Hemmung der synaptischen Übertragung führen. Aktuelle Situation der Arzneimittelforschung und -entwicklung unter Verwendung von monoklonalen Antikörpern zur Bindung von extrazellulärem a Proteinmonomer/lösliches Aggregat (derzeit die am weitesten verbreitete Methode), um seine Polymerisation zu verhindern oder nachgeschaltete Signalwege zu stimulieren. Die repräsentativen Medikamente sind Aducanumab von Baijian, Donanemab von Lilly und Crenezumab von Roche. Aber nach a Signalkaskadentheorie, in a Die Proteinproduktion und der Abbauprozess bieten Möglichkeiten für die Arzneimittelforschung und -entwicklung. Derzeit zielen einige Arzneimittelforschung und -entwicklung darauf ab, eine App zu produzieren Proteinprozess - Sekretase und Entwicklung ihres Inhibitors (Beta-Sekretase-Inhibitor/Bace), wie z. B. mh-84 der Universität Frankfurt und mbi-10 von MSD. Diese befinden sich jedoch derzeit in der vorklinischen Forschungsphase, und es ist noch ein weiter Weg bis zum Patentarzneimittel. Es gibt auch andere Forschungsrichtungen, wie z Aggregationshemmer (Trimersäure, Sharinositol, pbt2) a Antigen (AN-1792, Vanutid, ad02, cad-106) Anti-A Polyklonaler Antikörper (Immunglobulin) - Sekretasehemmer (Begacestat, Semagacestat und Avagacestat) - sekretorischer Enzymregulator (tarenflurbil) - Site Amyloid Precursor Protein Lyase (bace) Inhibitoren (ly2811376, ly2886721, azd3839, Verubecestat, Atabecestat und Lanabecestat). Das Blockieren des nachgeschalteten Wegs kann auch als neue Idee für die Entwicklung von AD-Medikamenten verwendet werden. Ein Artikel, der am 1. Juni dieses Jahres in der Wissenschaft veröffentlicht wurde, enthüllte beispielsweise, dass der stille (SAM) allosterische Modulator von mglu5rs (bms-984923, Bristol Myers Squibb) den Synapsenverlust bei Alzheimer-Mäusen rückgängig machen kann. Es gibt auch NMDA-Medikamente, die für den NMDAR-Signalweg entwickelt wurden. Obwohl dieses Medikament eine gute Wirkung auf die Verbesserung der Neurokognition hat, ist es leicht, Depressionen zu verursachen. Hypothese des Tau-Proteins Tau ist eines der mit Mikrotubuli assoziierten Proteine (map), die neuronale Mikrotubuli stabilisieren, hauptsächlich in Axonen (im Vergleich zu somatischem dendritischem MAP2). Die Informationsübertragung zwischen Neuronen hängt von Mikrotubuli als Umlaufbahn ab, und das Tau-Protein verbindet sich mit Mikrotubuli, um seine Stabilität aufrechtzuerhalten. Wenn die Schlüsselstelle von Tau phosphoryliert wird (hauptsächlich ser262 oder ser214), wird Tau aus den gebundenen Mikrotubuli freigesetzt, was zu einem Bruch der Mikrotubuli und einer Tau-Aggregation zu gepaarten Helices (PHF) führt. Tau-Hyperphosphorylierung und neurofibrilläre Tangles sind Schlüsselkomponenten der AD-Pathologie und es wird angenommen, dass sie durch stromaufwärts gelegene a des menschlichen Gehirns verursacht werden Synaptische Pathologie angetrieben und mit a Synergismus zu weiterem Synapsenverlust.
Die Schlüssel-Phosphorylierungsstelle Tau enthält eine saure N-terminale Domäne, eine basische und prolinreiche Zwischendomäne, eine basische Domäne, die drei oder vier interne Wiederholungen enthält, und eine C-terminale Domäne. Es kann an mehreren Stellen phosphoryliert werden, von denen einige seine Mikrotubuli-Bindungseigenschaften regulieren. Mehrere ser-pro- oder thr-Pro-Motive, die in zwei Regionen auf beiden Seiten der internen Wiederholungssequenz erscheinen, haben nur eine moderate Wirkung auf die Tau-Mikrotubuli-Wechselwirkung, können aber als diagnostisches Werkzeug für ad-ähnliche Tau-Phosphorylierung verwendet werden. Es ist auch ein Ziel von Prolin-gerichteten Kinasen, wie Glykogensynthase-Kinase 3, Cyclin-abhängige Kinase Cdk5 oder MAP-Kinase. Andere Stellen schließen Proteinkinase A (wie ser214), Mikrotubuli-affinitätsregulierte Kinase (markieren Sie das at-kxgs-Motiv, einschließlich ser262, ser356) oder Ziele von Ca 2 plus/Calmodulin-abhängiger Proteinkinase (ser416) ein. Forschungs- und Entwicklungsideen des Tau-Proteins
Viele anormale Phosphorylierungsstellen befinden sich auf Ser-Pro- oder Thr-Pro-Motiven, sodass verschiedene Antikörper, die für Ad-Tau entwickelt wurden, mit diesen Phosphorylierungsstellen reagieren. Kürzlich haben genomweite Assoziationsstudien gezeigt, dass die Akkumulation von Neuroinflammation ein genetischer Risikofaktor ist, der den Beginn und das Fortschreiten von AD vermittelt. In Studien am Menschen werden mehr als 25 genetische Loci mit dem Risiko für AD in Verbindung gebracht, von denen die meisten hauptsächlich in Mikroglia exprimiert werden und mit Neuroinflammation zusammenhängen. Neuroinflammation kann fördern a Proteinproduktion und induzierte Tau-Phosphorylierung. Neuroinflammation und ihr nachgeschalteter Weg a Mikroglia um die Plaque herum werden in einen entzündungsfördernden Zustand versetzt und sezernieren Interleukin (IL) -1 . IL-1 Förderung des löslichen Amyloid-Vorläuferproteins (Sapp) in Neuronen Generation von, Sapp Durch die Aktivierung des Kernfaktors Kappa B (NF-κ B) Pro-il-1 in der Signaltransduktionsmikroglia Generation von. Gleichzeitig ist a Aktivieren Sie den NLRP3-Entzündungskörper, produzieren Sie aktivierte Caspase-1 aus inaktivierter Procaspase-1 und veranlassen Sie die Mikroglia zur weiteren Sekretion von IL-1 . Dieser Zyklus macht neuroinflammatorische Ereignisse chronisch und induziert eine Hyperphosphorylierung von Tau und eine Reduktion von synaptischen Proteinen in Neuronen durch Aktivierung des p38 Mitogen-aktivierten Proteinkinase (p38 MAPK)-Signalwegs. Die repräsentativen entzündungsfördernden Faktoren, die die Neuroinflammation der Mikroglia bei der Alzheimer-Krankheit (AD) regulieren, die von der neuropathologischen Forschung angenommen wurden, sind die regulatorischen Faktoren, die mit dem neuroinflammatorischen Mechanismus der AD zusammenhängen, einschließlich des Transmembranproteins der Knochenmarkzellen -2 (TREM2) (die Reduktion von seine hydrolytische Spaltung verschlimmert die Neuroinflammation und ist ein Regulator der Gehirn-Mikroglia-Aktivität), Leucin-Wiederholungssequenz (NLR), reich an Nukleotid-Bindungsdomäne und Pyrin-Domäne 3 (NLRP3), Apoptose-verwandtes Dot-like-Protein (ASC), CD33 und CD22 mit Caspase-Rekrutierung Domäne (ASC). Mikroglia, ein Regulator der Kalziumhomöostase im Gehirn, ist die am häufigsten vorkommende Art von Immunzellen und macht mehr als 80 Prozent aller Immunzellen aus. Die Calcium-Homöostase ist eng mit der Mikroglia-Aktivierung verbunden, a Erhöhen Sie den intrazellulären Kalziumspiegel, was wiederum zur Aktivierung von NLRP3-Entzündungskörpern in Mikroglia beiträgt. Die Rolle der Proteine der Familie der Calcium-Homöostase-Regulatoren (calhm, CALHM1, calhm2 und calhm3) hat auf dem Gebiet der AD-Forschung immer mehr Aufmerksamkeit auf sich gezogen. Bei calhm2-Knockout-Mäusen a Sedimentation und Neuroinflammation wurden signifikant reduziert, und die anzeigebedingte kognitive Beeinträchtigung wurde gelindert. Gentherapie apoE4 hat derzeit identifiziert, dass das mit ad verwandte Gen eine ApoE-Genmutation ist, insbesondere das apoE4-Gen. Die Rolle dieses Gens kann als Durchbruch bezeichnet werden! Cell veröffentlichte einen Artikel über den Mechanismus von apoE4, der die Alzheimer-Krankheit verursacht. Derzeit gibt es auch einige klinische Studien, die auf dieses Gen abzielen. Peroxisom-Proliferator-aktivierter Rezeptor Koaktivator-1 （PGC-1 ） PGC-1 Hauptsächlich an der Regulierung beteiligt - Produktion des APP-spaltenden Enzyms 1 (BACE-1), das verantwortlich ist für a Produktion von. Einer beinhaltet die Exposition gegenüber hpgc-1 Die klinischen Studien mit transgenen APP23-Mäusen zeigten, dass das Gedächtnis der Mäuse verbessert und Amyloidablagerungen reduziert wurden. Darüber hinaus hat Crispr/cas9ad aufgrund der erhöhten Expression von NGF und dem aus dem Gehirn stammenden neurotrophen Faktor auch eine neuroprotektive Wirkung. Crispr/cas9ad hat die genetische Grundlage der Anfälligkeit für app-, PSEN1- und psen2-Genmutationen. Es hängt auch mit der Expression von apoE4-Allelen zusammen. Diese Genorte können als therapeutische Ziele verwendet werden. Derzeit gibt es einige gezielte Behandlungsstudien mit CRISPR, wie folgt:
Zusammenfassung
Immer mehr Beweise zeigen, dass AD eine heterogene Krankheit ist, die durch verschiedene pathophysiologische Mechanismen jenseits typischer Dogmen verursacht wird. Beispielsweise haben bis zu einem Drittel der Patienten, bei denen klinisch eine ad diagnostiziert wurde, keine a Akkumulation, und viele Patienten, bei denen ad in der Postmortem-Biopsie diagnostiziert wurde, zeigten keine kognitive Beeinträchtigung. Aktuelle Theorien gehen davon aus, dass die Alzheimer-Krankheit unterschiedliche Krankheitsursachen wie Krebs haben kann. Daher kann die Identifizierung molekularer Biomarker zur Unterscheidung verschiedener Subtypen der Schlüssel zur Entwicklung wirksamerer Medikamente und in Zukunft von Medikamenten zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit mit differenzierten Ursachen sein wird blühen.
