Eine Domäne ist eine Region (Modul) mit einer spezifischen Struktur und einer unabhängigen Funktion in einem biologischen Makromolekül (hauptsächlich als Protein bezeichnet).
Bromodomänen (BD) sind Proteindomänen, die aus ungefähr 110 Aminosäureresten bestehen und die Acetylierung des Schwanzes von Histonen (der Hauptproteinkomponente von Chromatin, die zusammen mit DNA eine Nukleosomenstruktur bilden) erkennen. Ein Rückstand, der spezifisch daran bindet. Die Acetylierung von Histonen ist eine Voraussetzung für die Aktivierung der Gentranskription und -expression. Daher können Bromdomänenproteine die Transkription steuern und eine wichtige Rolle in der Epigenetik als "Leser" spielen.
Die Bromodomäne (BD) wurde nach ihrer ersten Entdeckung im Drosophila-Brahma / brm-Gen benannt und war nicht mit dem chemischen Element Brom assoziiert. BD ist eine konservierte Proteinsequenz, die in allen Eukaryoten vorkommt. Das menschliche Proteom enthält insgesamt 61 BDs, die auf 46 Proteine verteilt sind.
BD hat ein gutes Bindungspotential für kleine Moleküle und eine gute experimentelle Funktionsfähigkeit, und es gibt zahlreiche Hinweise darauf, dass eine Funktionsstörung des BD-Proteins mit verschiedenen Krebsarten, entzündlichen Erkrankungen, Virusinfektionen und dergleichen verbunden ist. Im In- und Ausland wurden große Erfolge bei der Entdeckung von niedermolekularen BD-Inhibitoren (BDi) mit guten Arzneimitteleigenschaften (z. B. Zellpermeabilität) erzielt. Diese kleinen Moleküle blockieren die Bindung von BD an zelluläre Ziele. Die frühe Entdeckung von BDi basierte auf zellbasiertem phänotypischem Screening und konzentrierte sich derzeit mehr auf fragmentbasierte Ligandenentdeckungsmethoden.
Aus chemischer und struktureller Sicht sind BDi-Medikamente attraktiv. Mindestens 24 BDi haben klinische Studien für Indikationen wie Krebs, Typ-2-Diabetes, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Erkrankungen der Herzkranzgefäße begonnen, und dieses Gebiet ist auch in den letzten zehn Jahren aufgetaucht. Die meisten Medikamente erreichen erst im Inland das frühe klinische Stadium. Es gibt keine derartigen Medikamente auf dem Markt. Für inländische innovative Arzneimittelentwicklungsunternehmen ist die Brom-Domäne (BD) ein ideales Ziel für den Einsatz innovativer Arzneimittel.
BET ist eine sehr wichtige Klasse in BD, die als Bromodomäne und terminale Extradomäne bezeichnet wird. Es ist gekennzeichnet durch zwei konservierte Bromdomänen (BDI und BDII) am N-Terminus und eine ET-Domäne (extraterminal) am C-Terminus. Die Familie besteht aus vier Mitgliedern, BRD2, BRD3, BRD4 und BRDT. In den frühen Stadien der Zellforschung haben BET-Inhibitoren (BETi) tiefgreifende biologische Wirkungen gezeigt.
Angesichts der präklinischen Aktivität von BETi und seiner Verbindungen zu wichtigen regulatorischen Netzwerken für die Transkription von Krebs wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, die auf Krebsindikationen abzielen. Giganten wie MSD, GSK, BMS, Roche, Bayer, AZ usw. haben mit dem Layout begonnen. Siehe die nachstehende Tabelle.
Das BETi im klinischen Stadium ist ein Mimetikum von acetyliertem Lysin, und das heterocyclische Gerüst in der Struktur besetzt die Tasche von BD. Viele Arzneimittelkandidaten enthalten Azaindol / Diazepin-ähnliche Strukturen, einschließlich MK-8628 oder OTX-015 (Merck und Oncoethix), CPI-0610 (ConstellationPharma), GSK525762 (GSK) und RO6870810 (Roche), während andere Verbindungen It a more vielfältige Struktur. Eine neue Generation von BETi zielt selektiv auf BDI oder BDII ab und ist besser verträglich.
Die BDII-Bromodomäne ist unter den BET-Familienmitgliedern hoch konserviert (> 70% Homologie). Ein repräsentatives selektives BETi ist ABBV-744 von Abbott, ein BDII-Inhibitor der zweiten Generation mit Selektivität. Gegenüber dem BETi der ersten Generation mit verbesserter Bioverfügbarkeit und Verträglichkeit befindet es sich derzeit in Phase-I-Studien mit soliden Tumoren und Blutkrebs. Präklinische Studien haben gezeigt, dass ABBV-744 bei Dosen weit unterhalb der MTD wirksam ist, während nicht-selektives BETi bei Dosen nahe der MTD wirksam ist.
BPI-23314 ist ein wirksames, hochselektives kleines Molekül, das Anfang dieses Jahres für klinische Studien mit bösartigen hämatologischen Tumoren (AML, NHL und MM) zugelassen wurde.
In der klinischen Phase I (n = 64) mit CPI-0610 bei rezidiviertem oder refraktärem Lymphom waren Thrombozytopenie, Müdigkeit, Übelkeit, Appetitlosigkeit und Anämie die häufigsten TEAEs. Die Thrombozytopenie ist jedoch reversibel und hat keine kumulative Wirkung. Fünf Patienten erreichten eine OR, darunter 2 CR und 3 PR, und 5 Patienten hatten eine verlängerte SD (> 6 Monate), was darauf hinweist, dass CPI-0610 bei fortgeschrittenem Lymphom gut verträglich und klinisch aktiv ist.
BETi kann die Makrophagenproduktion von Zytokinen blockieren und den septischen Schock bei Mäusen umkehren. Weitere Studien haben umfangreiche entzündungshemmende Wirkung verschiedener BETis berichtet. Neben entzündlichen Erkrankungen kehrt BETi auch Herzschäden bei Mäusen mit Herzinsuffizienz um, indem es die Transkriptionsprozesse von Kardiomyozyten reguliert, und kann daher bei entzündlichen Erkrankungen in großem Umfang eingesetzt werden.
Apabetalone (auch bekannt als RVX-208 / RVX-000222) wurde von Resverlogix, Kanada, entwickelt. Im Jahr 2017 erhöhte Hai Purui seine Investition in Resverlogix um ca. 460 Mio. RMB und erwarb exklusive Marktlizenzrechte für das patentierte Produkt RVX-208 in China, Hongkong, Macau und Taiwan.
Das Medikament wird derzeit in klinischen Phase-III-Studien bei Patienten mit Typ-2-Diabetes getestet, bei denen ein hohes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen besteht. Der primäre Endpunkt ist die Verringerung schwerwiegender kardiovaskulärer unerwünschter Ereignisse.
In Phase II reduziert RVX-208 die Häufigkeit verschiedener vaskulärer Entzündungsmediatoren im Plasma von Patienten mit Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich Adhäsionsmolekülen, Zytokinen und Metalloproteinasen, und verringert so möglicherweise das Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen.
Präklinische und frühe klinische Studien haben gezeigt, dass RVX-208 einen vorteilhaften Einfluss auf Apolipoprotein- und HDL-Spiegel, Glukosestoffwechsel, Cholesterintransport, Gefäßentzündung, Gerinnung und Komplementkaskaden hat. Obwohl andere BETi auch einige der gleichen pharmakologischen Wirkungen haben, wurde die Vielfalt der RVX-208-Wirkung bei anderen BETi nicht beobachtet. Im Gegensatz dazu hat RVX-208 den geringsten Einfluss auf andere BETi-bezogene Schlüsseltranskriptionsnetzwerke für Krebs.
Angesichts des engen Zusammenhangs mit der Krankheit sind die Transkriptionskoaktivatoren CREBBP und EP300 die vielversprechendsten Nicht-BETBD-Ziele. Die Assoziation von CREBBP und EP300 mit Krebs und anderen Krankheiten wurde durch Mausgenetik- und Humantumor-Sequenzierungsexperimente nachgewiesen.
Die selektive Hemmung der Bromodomänen von CREBBP und EP300 bewirkt eine begrenzte Transkription und antiproliferative Wirkung. Diese geringere Aktivität von CREBBP und EP300BDi im Vergleich zu BETi kann tatsächlich für die klinische Entwicklung von Vorteil sein und zu einer erhöhten Toleranz und einer endgültigen Patientenidentifikation beitragen. Die Gruppe fördert die Wirksamkeit in der frühen klinischen Praxis. CellCentric hat klinische Phase-I / IIa-Studien zur Untersuchung der Rolle von CCS1477 bei metastasierendem Prostatakrebs und anderen soliden Tumoren eingeleitet. Damit ist CREBBPEP300 das zweite klinisch zugängliche BD-Ziel. Die Selektivität von CCS1477 für CREBBP und EP300 beträgt das 170-fache der von BRD4.
In der Literatur wurde berichtet, dass einige Kinaseinhibitoren auch eine BD-Domäne aufweisen.
LY294002 ist ein selektiver und reversibler PI3K-Inhibitor (IC50 500nM ~ 973nM), der die BRD2-, BRD3- und BRD4-Domänen des BET-Proteins (IC50 1-2μM) inhibiert.
Das Prodrug SF1126 von LY294002 wurde in klinischen Studien der Phase I verwendet, und pharmakologische Experimente zeigten, dass es die Phospho-S6-Kinase reduzierte und Tumore reduzierte. In klinischen Studien wird die Verwendung einer Einzeldosis von SF1126 bei verschiedenen soliden Tumoren untersucht. Darüber hinaus ist der Multikinaseinhibitor Sorafenib in Kombination mit SF1126 in einem präklinischen Tiermodell des Hepatozellulären Karzinoms wirksam und unterstützt die geplante klinische Phase-II-Studie.
